鸦胆苦醇衍生物及其在炎症和免疫功能紊乱疾病中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类一氧化氮供体鸦胆苦醇衍生物或其医学 上可接受的盐，含有这些衍生物的药用组合物以及它们在制备抗炎和免疫抑制药物中的应 用。
【背景技术】
[0002] 苦木素是一类具有广泛药理活性的天然产物，活性包括抗肿瘤，抗疟疾，抗炎，杀 虫等，但是其一般具有很强的毒性。苦木素中鸦胆亭曾作为抗肿瘤药物进入临床研究，然 而体内严重的毒性是其失败的原因之一。如何能提高或保持活性的同时，降低毒性是将 苦木素类化合物用于临床的关键。据文献报道（I.H.Hall，K.H.Leeandetc，J.Pharm. Sci，1983; 72:1282)，苦木素类天然产物鸦胆苦醇能稳定溶酶体膜，减少水解酶的释放，从 而降低对周围组织的损伤。在大鼠体内炎症模型上，鸦胆苦醇（brusatol)表现出很强的抗 炎活性，活性远优于吲哚美辛。然而，鸦胆苦醇具有很强的毒性，限制了其应用。
[0003] N0是内源性化合物，其具有广泛的生理作用。研究表明，在细胞水平，体内持续低 浓度的N0(无论是内源性的还是外源性的）可抑制细胞凋亡，对细胞有保护和促进生长的 作用。在免疫疾病研究中，多数学者倾向于内源性N0可参与自身免疫病的发生发展过程， 具有免疫调节活性，可以调节白细胞与内皮细胞黏附，抑制血小板、白细胞的聚集，抑制T 细胞增殖，提高NK细胞活性等的作用。目前，根据已有的研究表明，N0供体（即拥有释放 N0能力的分子或基团）与NSAID偶联生成的一氧化氮供体非留体类抗炎药（N0-NSAID)，在 保持或增加NSAID疗效（如抗血小板活性增加）的同时，可以明显降低NSAID的不良反应 (如胃肠道及心血管不良反应）。然而N0也具有双重作用，一方面体内适量内源性N0有抑 制炎症的作用；另一方面炎症过程中iNOS(诱导性一氧化氮合酶）激活，合成过量的N0又 会进一步加重炎症。
[0004] 因此，将N0供体与鸦胆苦醇偶联，得到一氧化氮供体型衍生物，人为可控的在体 内炎症初期，产生少量的N0,发挥类似内皮源性N0作用，来抑制炎症，从而抑制iNOS过度 表达。同时持续低浓度的N0也能提高细胞在鸦胆苦醇的毒性作用下的存活率，发挥降低毒 性的作用。
[0005] 目前，现有技术中未见关于对N0供体型鸦胆苦醇衍生物或其医学上可接受的盐， 用于治疗炎症和免疫功能紊乱等疾病的报道。
【发明内容】
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[0006] 本发明是为了克服现有技术存在的缺点提出的，其所解决的技术问题是提供一类 活性高且毒副作用小的鸦胆苦醇类衍生物。
[0007] 为此，本发明公开了一类新化合物，S卩，如通式I所示的一氧化氮供体型鸦胆苦醇 衍生物：
[0008]
【主权项】
1. 通式I所示的鸦胆苦醇衍生物：
其中，Ri、R2、R4独立的选自H、
取代的呋咱环， 其中，取代的呋咱环选自
其中，U选自其中，t与先导物上0连接，R6选自C2_6烷基、C2_4OC2_4烷 基、C2_6烯基、C2_6炔基、取代或未取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自&_ 6烷基，Xi选 自0或NH，t选自丁二酰基或邻苯二甲酰基； l2选自r7、-r7-x2-y2-、y2，其中，Y2与先导物上0连接，R7选自取代或未取代的苯基，其 中所述苯基的取代基选自心_6烷基，X2选自0或NH，Y2选自丁二酰基或邻苯二甲酰基； R3选自OH、OCH3、取代的呋咱环， 其中取代的呋咱环选自
其中R9选自C2_6烷基、C2_4OC2_4烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、取代或未取代的苯基，其中所 述苯基的取代基选自Cm烷基； L3选自-0-R1(l-0-或0,其中R1(l选自取代或未取代的苯基，其中所述苯基的取代基选自 C卜6烷基。
2. 根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（la)所示的化合物：
其中，R3选自〇H、0CH3,Q选自-K-Xi-Yf，其中，Yi与先导物上0连接，R6选自C2_6烷 基，C2_40C2_4烷基，C2_6炔基，-〇-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4, -m-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、 2、3、4，-p-Ph- (CH2)n-、其中n=0、1、2、3、4 $选自0,Yi选自丁二酰基或邻苯二甲酰基。
3. 根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（lb)所示的化合物：
其中，R3选自OH、OCH3,L2选自R7、-r7-x2-y2-、Y2，其中，Y2与先导物上0连接，R7选 自-〇-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4, -m-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4, -p-Ph-(CH2)n-、其 中n=0、l、2、3、4 ;X2选自0，Y2选自丁二酰基或邻苯二甲酰基。
4. 根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（Ic)所示的化合物：
其中，U选自-WIV，其中，t与先导物上0连接，R6选自C2_6烷基，C2_40C2_4烷基，C2_6 炔基，_(CH2)n-o-Ph-、其中n=0、1、2、3、4广(CH2)ni-Ph-、其中n=0、1、2、3、4广(CH2)n-p-Ph-、 其中n=0、1、2、3、4，其中，苯基所连CH2均与Xi相连；Xi选自0,Yi选自丁二酰基或邻苯二甲 酰基。
5. 根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（Id)所示的化合物：
其中，L2选自-Y2-X2-R7-，其中，Y2与先导物上0连接，R7选自- (CH2)n-〇-Ph-、其中n=0、 1、2、3、4, -(CH2)n-m-Ph-、其中n=0、l、2、3、4, -(CH2)n-p-Ph-、其中n=0、l、2、3、4,其中，苯基 所连CH2均与X2相连；X2选自0,Y2选自丁二酰基或邻苯二甲酰基。
6. 根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（Ie)所示的化合物：
其中，R9 选自 c2_6 烷基，C2_4OC2_4 烷基，C2_6 炔基，-(CH2)n-〇-Ph-、其中n=0、l、2、3、 4，- (CH2)n-m-Ph-、其中n=0、1、2、3、4，- (CH2)n-p-Ph-、其中n=0、1、2、3、4，其中，苯基所连CH2 均通过0与先导物相连。
7. 根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（If)所示的化合物：
其中，L3选自-o-r1q-o-或0， 其中，&。选自 _(CH2)n-〇-Ph-、其中n=0、l、2、3、4, -(CH2)n-m-Ph-、其中n=0、l、2、3、 4, -(CH2)n-p-Ph-、其中n=0、l、2、3、4,其中，苯基所连CH2均通过0与先导物相连。
8. 根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（Ig)所示的化合物：
其中，&选自H、
U选自-R^Xi-Yi-，其中，Yi均与先导物上0相连，1?6选 自C2_6 烷基，C2_40C2_4 烷基，C2_6 炔基，-〇-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4, -m-Ph-(CH2)n-、其 中n=0、l、2、3、4, -p-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4,其中，苯基所连CH2 均与Xi相连；Xi选 自〇，1选自丁二酰基或邻苯二甲酰基。
9. 根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（Ii)所示的化合物：
其中，&选自HL2选自-R7-X2-Y2-、Y2，其中，Y2均与先导物上0相连，R7
J 选自-〇-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4, -m-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4, -p-Ph-(CH2)n-、 其中n=0、l、2、3、4,其中，苯基所连CH2均与X2相连；X2选自0;Y2选自丁二酰基或邻苯二甲 酰基。
10. 根据权利要求1-9任一项所述的一氧化氮供体型鸦胆苦醇衍生物或其医学上可接 受的盐，其特征在于，化合物选自：
11. 一种药物组合物，由有效剂量的权利要求1-10任一项所述的化合物或其医学上可 接受的盐和药学上可接受的载体或辅料组成。
12. 根据权利要求11的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、 丸剂、注射剂。
13. 根据权利要求11的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自缓释制剂、控 释制剂及各种微粒给药系统。
14. 权利要求1-10任一项所述的化合物或其医学上可接受的盐、盐的水合物或前体药 物在制备炎症和/或免疫抑制药物中的应用。
15. 权利要求1-10任一项所述的化合物或其医学上可接受的盐、在制备炎症和/或免 疫紊乱相关疾病药物中的应用。
16. 根据权利要求15的应用，其中炎症和免疫紊乱相关疾病包括：类风湿性关节炎、 骨关节炎、风湿性关节炎、痛风性关节炎、红斑狼疮综合症、支气管炎、滑囊炎、腱鞘炎、牛皮 癣、湿疹、烧伤、皮炎、炎性肠病、克劳恩病、胃炎、过敏性肠综合症、溃疡性结肠炎、多发性硬 化症、自身免疫性脑脊髓炎、结肠直肠癌、结节性动脉炎、甲状腺炎、风湿热、牙龈炎、牙周炎 口腔溃疡、肾炎、损坏后发生的肿胀、心肌缺血、各种感染性肺炎、理化性肺炎以及变态反应 性肺炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、痉挛性肛部痛和直肠裂、肝胆囊炎、胆管炎硬化性胆管炎、 原发性胆汁性肝硬变和胆囊炎。
【专利摘要】本发明公开了一类鸦胆苦醇衍生物及其在炎症和免疫功能紊乱疾病中的用途。具体涉及一类一氧化氮供体鸦胆苦醇衍生物或其医学上可接受的盐，含有这些衍生物的药用组合物以及它们在制备抗炎和免疫抑制药物中的应用。在制备炎症和/或免疫紊乱相关疾病药物中的应用。
【IPC分类】A61P11-06, C07D493-10, A61P17-06, A61P17-00, A61P19-04, A61P19-02, A61P37-06, A61P1-02, A61P11-00, A61P29-00, A61P37-02, A61P1-04, A61P1-16, A61P25-00, A61P35-00, A61P1-00, A61P9-10, A61P17-02, A61K31-4245, A61P13-12
【公开号】CN104844617
【申请号】CN201410054069
【发明人】庾石山, 侯琦, 汤伟彬, 袁绍鹏, 徐嵩, 吕海宁, 屈晶, 马双刚, 白金叶
【申请人】中国医学科学院药物研究所
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2014年2月18日