吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治疗胃溃疡药物的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药技术领域，更具体地说涉及吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其 衍生物用于治疗胃溃疡药物的应用。
【背景技术】
[0002] 胃溃疡是临床常见的慢性胃肠道疾病之一，虽然现在医疗使得胃溃疡愈合已经不 成问题，但是愈合后其自然复发的几率非常高，而且两年内几乎100%复发。发病的主要机 制在于导致溃疡的攻击因子与保护胃黏膜的防御因子失衡的结果，而现有的治愈仅仅基于 内镜或直视下对浅表再生黏膜的观察来判断，未考虑重视黏膜下组织形态及超微结构的改 变。在肠道内氧自由基是机体内氧分子不完全代写产物，也是胃溃疡发病的重要因素之一， 而肠胃道中黄嘌呤脱氢酶的含量远高于其他任何组织，很容易通过黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶 系统、吞噬细胞"呼吸爆发"醛氧化酶等途径产生超氧自由基，因此可谓是产生氧自由基的 定时炸弹。当氧自由基大量产生超过机体清除能力时，就会溢出细胞，对周围组织造成损 害，在肠胃内即形成胃溃疡。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种能够有效治疗胃溃疡动物模型的发病症状，可作为治 疗胃溃疡的候选药物分子即吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治疗胃溃疡的药物的 应用。
[0004] 本发明的具有结构式（I)的吲哚-3-甲醇及其衍生物在制备治疗胃溃疡药物中的 应用，结构式（I)中，虹、1?2、1?4、1?5、1?6、1?7各自为!1或卤素取代基或硝基或(：1-(：10烷基或 Cl-ClO烷氧基。
[0005]
[0006] 优选的，所述结构式（I)中，当1?1、1?2、1?4、1?5、1?6、1?7均为氢时，该结构式所示的化 合物即为吲哚-3-甲醇；
[0007] 当R5为卤素取代基或硝基或Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，Rl、R2、R4、R6、R7均 为氢，此时，该结构式⑴所示的化合物包括：5_氯-吲哚-3-甲醇，5-溴-吲哚-3-甲 醇、5-氟-吲哚-3-甲醇；5-硝基-吲哚-3-甲醇；5-甲基-吲哚-3-甲醇，5-乙基-吲 哚-3-甲醇，5-丙基-吲哚-3-甲醇，5- 丁基-吲哚-3-甲醇，5-戊基-吲哚-3-甲醇、 5-甲氧基-吲哚-3-甲醇、5-乙氧基-吲哚-3-甲醇、5-丙氧基-吲哚-3-甲醇、5- 丁氧 基-吲哚-3-甲醇、5-戊氧基-吲哚-3-甲醇等；
[0008] 当Rl为Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7均为氢，此时，该结构 式⑴所示的化合物包括：N-甲基-吲哚-3-甲醇、N-乙基-吲哚-3-甲醇、N-丙基-吲 哚-3-甲醇、N- 丁基-吲哚-3-甲醇、N-戊基-吲哚-3-甲醇、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇、 N-乙氧基-吲噪-3-甲醇、N-丙氧基-吲噪-3-甲醇、N- 丁氧基-吲噪-3-甲醇、N-戊氧 基-吲哚-3-甲醇等；
[0009] 当R2为Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，RU R4、R5、R6、R7均为氢，此时，该结构 式（I)所示的化合物包括：2-甲基-吲哚-3-甲醇、2-乙基-吲哚-3-甲醇、2-丙基-吲 哚-3-甲醇、2- 丁基-吲哚-3-甲醇、2-戊基-吲哚-3-甲醇、2-甲氧基-吲哚-3-甲醇、 2-乙氧基-吲哚-3-甲醇、2-丙氧基-吲哚-3-甲醇、2- 丁氧基-吲哚-3-甲醇、2-戊氧 基-吲哚-3-甲醇等；
[0010] 本发明的具有结构式（II)的二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗胃溃疡药物中的 应用，
[0011]
[0012] 其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1'、R2'、R4'、R5'、R6'、R7' 各自为氢或卤素取代基 或硝基或Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基。
[0013] 优选的，所述结构式（II)中，当 R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1'、R2'、R4'、R5'、R6'、R7' 均为氢时，此时该结构式所示的化合物即为二吲哚甲烷；
[0014] 当R5和R5'同时为卤素取代基或硝基或Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，RU R2、 R4、R6、R7、R1'、R2'、R4'、R6'、R7'均为氢，此时，结构式（II)所示化合物包括：5,5' -二 氯-二吲哚甲烷、5, 5'-二溴-二吲哚甲烷或5, 5'-二氟-二吲哚甲烷；5, 5'-二硝基-二 吲哚甲烷；5, 5' -二甲基-二吲哚甲烷、5, 5' -二乙基-二吲哚甲烷、5, 5' -二丙基-二吲 哚甲烷、5, 5'-二丁基-二吲哚甲烷、5, 5'-二戊基-二吲哚甲烷、5, 5'-二甲氧基-二吲哚 甲烷、5, 5' -二乙氧基-二吲哚甲烷、5, 5' -二丙氧基-二吲哚甲烷、5, 5' -二丁氧基-二 吲哚甲烷或5, 5' -二戊氧基-二吲哚甲烷等。
[0015] 当 Rl 和 R1' 同时为 Cl-ClO 烷基或 Cl-ClO 烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7、R2'、R4'、 R5'、R6'、R7'均为氢，此时，结构式（II)所示化合物包括：N，N' -二甲基-二吲哚甲烷、N， Ν' -二乙基-二吲哚甲烷、Ν，Ν' -二丙基-二吲哚甲烷、Ν，Ν' -二丁基-二吲哚甲烷、N， Ν' -二戊基-二吲哚甲烷。N，N' -二甲氧基-二吲哚甲烷、N，N' -二乙氧基-二吲哚甲烷、 Ν，Ν' -二丙氧基-二吲哚甲烷、Ν，Ν' -二丁氧基-二吲哚甲烷或Ν，Ν' -二戊氧基-二吲哚 甲烧等。
[0016] 当 R2 和 R2' 同时为 Cl-ClO 烷基或 Cl-ClO 烷氧基，R1、R4、R5、R6、R7、R1'、R4'、 R5'、R6'、R7'均为氢，此时，结构式（II)所示化合物包括：2,2'_二甲基-二吲哚甲烷、 2, 2' -二乙基-二吲哚甲烷、2, 2' -二丙基-二吲哚甲烷、2, 2' -二丁基-二吲哚甲烷、2， 2' -二戊基-二吲哚甲烷、2, 2' -二甲氧基-二吲哚甲烷、2, 2' -二乙氧基-二吲哚甲烷、 2, 2' -二丙氧基-二吲哚甲烷、2, 2' -二丁氧基-二吲哚甲烷或2, 2' -二戊氧基-二吲哚 甲烧等。
[0017] 本发明的吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治疗胃溃疡药物的应用，单一 的化合物吲哚-3-甲醇或二吲哚甲烷或其衍生物的一种的使用能够治疗胃溃疡，那么显 然，上述化合物的各种形式的混配亦能够达到一定的治疗效果。
[0018] 使用商业上可得的吲哚取代物来合成I3C的取代衍生物可能是获得这些化合物 最便捷的方法。DIM的衍生物同样可以通过甲醛缩合吲哚取代物的方法制备。然而，后者的 劣势在于副产物的形成使得分离纯化所需要的DIM衍生物更为复杂。
[0019] 本发明所提供的化合物是通过使用二甲基甲酰胺缩合吲哚取代物来合成制备取 代的吲哚-3-乙醛，被取代的吲哚-3-乙醛产物通过使用甲醇以及硼氢化钠处理还原其醛 基从而得到I3C的取代衍生物。吲哚-3-甲醇（I3C)在体内胃酸环境中很不稳定，可发生 缩合反应形成低聚物3,3'_二吲哚甲烷。本发明的二吲哚甲烷（DIM)的取代衍生物是通过 缩合吲哚-3-甲醇（I3C)的取代产物加以合成，这可以通过采取例如PH值5. 5左右的磷酸 盐缓冲液处理等方法实现（I3C及DM的衍生物制备参考美国专利US 5948808)。
[0020] 采用本发明的吲哚-3-甲醇（I3C)、二吲哚甲烷（DM)及其衍生物，与多种药学上 可以接受的载体相结合，通过如口腔、静脉、鼻腔、直肠或其他任何可以输送有效剂量的活 性物质的给药方式，可以制备成各种液体制剂如注射剂、口服液制剂等，也可以制备成各种 有效且易于给药的固体制剂如胶囊剂、栓剂等。其中，用于注射或口服用的液体制剂，其所 需的载体可以为无菌水、无菌盐水或者水溶性有机载体如环糊精、玉米油、橄榄油、油酸乙 酯、二醇类等医学上可接受的载体；固体给药制剂在制备中可加入固体制剂常用的辅料如 赋形剂葡萄糖、乳糖、纤维素等，还可加入润滑剂聚乙二醇、硬脂酸镁等，以及粘结剂、矫味 剂等固体制剂所需的辅料成分，再通过混合、制粒等工序成型。上述这些制剂中的活性物质 的有效量是能使胃溃疡症状明显降低的量，具有常规技术的研宄人员将能够确定本项发明 所提供的试剂的最有效的给药剂量和时间考虑给药方式，药物代谢，以及其他一些药代动 力学参数例如药物分布，清除率等。
[0021] 本发明通过胃溃疡模型进行例证。此处的动物包括但是不限于：小鼠，大鼠，驯养 动物包括但是不限于猫，狗，以及其它一些动物例如但是不限于牛，羊，猪，马，灵长类动物 例如但是不限于猴子和人。
[0022] 本发明提出了吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治疗胃溃疡药物的应用。
[0023] 在动物试验中发现，吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物可以明显提高实验性 胃溃疡大鼠血清中SOD的活力，减少脂质过氧化物反应，保护胃黏膜，促进溃疡愈合；而且 还能