专利名称：吲哚三甲醇或其二聚体在制备治疗骨髓抑制药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于天然药物技术领域，涉及吲哚三甲醇或其二聚体3，3’ - 二吲哚甲烷的制药新用途，特别涉及吲哚三甲醇或其二聚体3，3’ - 二吲哚甲烷在制备治疗骨髓抑制的药物中的应用。
背景技术：
人体的造血系统由少量骨髓造血干细胞及不同发育时期不同系列的造血细胞组 成，对各种物理化学及体内代谢产生的有害因素非常敏感，比如机体暴露于辐射或某些化疗药物，以及临床上接受放疗、化疗的患者极易受到损伤而出现不同程度的骨髓抑制，表现为外周血白细胞降低、骨髓增殖功能下降甚至发生再生障碍性贫血，对患者的生存质量造成严重的危害甚至危及生命。一旦患上癌症，病人都要在相当长的时间内使用抗肿瘤药物，而绝大多数抗肿瘤药物均可引起不同程度的骨髓抑制，主要表现为白细胞减少，尤其是中性粒细胞减少最为显著。目前放、化疗仍然是肿瘤治疗中最常用的手段，但治疗后引起的骨髓造血抑制等并发症成为了影响患者生存质量的重要原因。一些具有明确疗效的肿瘤治疗辅助化学药物其本身在使用后就会产生较多的不良反应，增加了患者的痛苦。许多医务工作者都在致力于寻找一些有效但副反应少的药物来对抗放、化疗带来的损害。目前临床上对出现骨髓抑制多是采用给予各种生长因子，以增加造血细胞的增殖。今年来刚刚上市的基因重组的造血生长因子如生白能(rhGM-GSF)、惠尔血(rhG-CSF)等，用来升高白细胞效果显著，但因价格昂贵，并非多数病人能够承受，并且rhGM-GSF、rhG-CSF不可以在化疗的同时使用，也不可以预防使用，只能在出现白细胞减少时给予使用，否则会有毒副作用产生。此外，造血生长因子的基因疗法如IL-6、IL-3等基因疗法尚处于动物试验阶段，自身骨髓抑制常在大剂量化疗时配合使用，但难以反复应用。因此，寻找一种安全、有效、价廉的方法对抗化疗的副反应，升高化疗后白细胞，对于提高肿瘤的化疗效果，延长癌症患者生存期，改善生存质量都有非常重要的意义。卩引噪三甲醇(indole-3-carbinol,I3C,CAS No. 700-06-1)是一种确定的肿瘤化学预防物质，可从十字花科蔬菜如萝卜、芹菜、花椰菜等中提取而得。I3C在体内被代谢为几种化合物，其中包括生物活性二聚体3，3’_ 二吲哚甲烷(DM)。I3C在人体内可以多种方式进行代谢；I3C及其二聚体DM可对细胞功能产生一系列影响包括诱导代谢致癌物的酶类如细胞色素P450s ;诱导DNA修复蛋白表达、诱发细胞周期阻滞和细胞凋亡以及影响核转录因子及其它细胞信号分子的表达。这些效应大多都与其抗癌效应有关。在多种实验动物模型中，I3C表达了较强的肿瘤化学预防效应和抗肿瘤效应，特别是具有明显的抗激素敏感型肿瘤发生和进展的效能。此外，I3C还具有抗肺癌、肝癌、直肠癌的作用，体外研究中I3C尚具有抗人鼻咽癌细胞增殖的作用。但在特异性致癌物处理的动物模型，I3C也具有促进肿瘤发生的作用。近年来的研究表明，I3C同样可以诱导人雌激素代谢酶类的表达从而干扰雌激素代谢，使其朝着有利的方向进行，如促进2-羟化反应、4-羟化反应及反应产物的甲基化，降低16 a -羟化产物水平等，结果是促进与乳腺癌关系密切的4-羟雌激素从体内排出并降低具有诱导有丝分裂活性的16 a -羟雌激素在体内的水平。目前还没有文献报道吲哚三甲醇或其二聚体3，3’- 二吲哚甲烷具有治疗骨髓抑制的活性。
发明内容
鉴于现有技术的 不足，本发明的目的在于通过大量试验研究，提供吲哚-3-甲醇或其二聚体3，3’ - 二吲哚甲烷的制药新用途，特别涉及吲哚-3-甲醇或其二聚体3，3’ - 二吲哚甲烷在制备治疗骨髓抑制的药物中的应用。白细胞包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，白细胞是由骨髓造血而来，在临床上，肿瘤病人在接受药物化疗后，常常会出现骨髓抑制，从而使外周血白细胞数量降低，中性粒细胞数量降低。人体外周血中性粒细胞约占白细胞总数的50-70%，其增高和减低直接影响白细胞总数的变化，即中性粒细胞增高，白细胞随之增高；中性粒细胞减低，白细胞总数也随之减低。两者在数量上的相关性也表现在意义上的一致性，即中性粒细胞增减的意义与白细胞总数的增减的意义上基本上是一致的。本发明人长期致力于研究吲哚-3-甲醇或其二聚体的抗癌活性，已取得多项研究成果。近期，我们在更进一步的深入研究过程中意外地发现，吲哚-3-甲醇在促进造血功能等方面均有很意想不到的活性。通过动物体内试验证实，吲哚-3-甲醇可显著提高化疗后白细胞的数量，尤其具有提高中性粒细胞数量的生物活性。因此，本发明的技术方案如下
吲哚-3-甲醇或其二聚体3，3’ - 二吲哚甲烷在制备治疗骨髓抑制的药物中的应用。优选地，上述应用中所述的骨髓抑制为癌症化疗药物引起的骨髓抑制。另外，吲哚-3-甲醇或其二聚体3，3’ - 二吲哚甲烷可以作为唯一活性成分用来治疗骨髓抑制，也可以与其它药物合用来治疗骨髓抑制。优选吲哚-3-甲醇或其二聚体3，3’ - 二吲哚甲烷作为唯一活性成分用来治疗骨髓抑制。本发明所述的骨髓抑制优选外周血白细胞下降、骨髓增生不良或再生障碍性贫血。本发明的吲哚-3-甲醇或其二聚体3，3’ - 二吲哚甲烷在防治辐射或化学品引起的骨髓抑制方面具有如下有益的效果(I)在治疗癌症的同时预防白细胞降低，甚至提高中心粒细胞的数量，从而提高肿瘤的化疗效果，延长癌症患者生存期，改善生存质量。(2)可以在其它化疗药物同时使用，也可以单独作为预防骨髓抑制的药物使用，而不是仅在出现白细胞减少时给予使用，从而在一定程度上减少了副反应。通过试验结果还可以看出，吲哚-3-甲醇或其二聚体作为一个抗癌药，即使将其与西他赛或甲磺酸伊玛替尼同时联合用来抗肿瘤，吲哚-3-甲醇或其二聚体在发挥抑制肿瘤生长作用的同时缓解了多西他赛或甲磺酸伊玛替尼带来的骨髓抑制，在保证抑瘤率的同时能促进骨髓造血，从而增加白细胞数量，增加中性粒细胞数量，在一定程度上减少了副反应。
具体实施例以下通过具体实施方式
进一步描述本发明。由于已经根据以下优选实施例描述了本发明，因此任何等同替换对于本领域的普通技术人员而言都是显而易见的，且包括在本发明之中。实施例I P引哚-3-甲醇对肿瘤小鼠化疗引起的骨髓抑制的影响
小鼠腹水瘤S180细胞培养于1640培养液中，37°C，5% CO2下常规培养，平均每两天传代一次，至对数生长期时用生理盐水制备成密度为3. OX IO7个/ml单细胞悬液，在无菌条件下注射于小鼠腹腔内，接种后7天见小鼠腹腔明显肿大，此时，脱颈处死，放入盛有75%乙醇的烧杯中浸泡2 3分钟，将消毒后的小鼠放入超净工作台中，暴露腹部，用无菌注射器抽取腹水放入无菌试剂瓶内备用。将上述腹水用台盼蓝计数，用生理盐水稀释，调整细胞数至2. OX IO7个/ml，接种于体重18 22g的小鼠右腋下，每只0. 2ml。将接种后的7周龄KM小鼠随机分为如下五组模型组、多西他赛(DOC)组、甲磺酸伊玛替尼(STI)组、吲哚-3-甲醇+多西他赛(I3C + D0C)组、甲磺酸伊玛替尼+吲哚-3-甲醇(I3C + STI)组，每组10只，雌雄各半，饲喂正常固体饲料，自由饮水。各组动物具体按表I的药物和剂量给予相应受试物
表I实验动物分组及给药_
权利要求
1.吲哚三甲醇或其二聚体3，3’- 二吲哚甲烷在制备治疗骨髓抑制的药物中的应用。
2.根据权利要求I的应用，其特征在于所述骨髓抑制为癌症化疗药物引起的骨髓抑制。
全文摘要
本发明公开了吲哚三甲醇或其二聚体3，3’-二吲哚甲烷在制备治疗骨髓抑制的药物中的应用。吲哚三甲醇或其二聚体在治疗癌症的同时预防白细胞降低，甚至提高中心粒细胞的数量，从而提高肿瘤的化疗效果，延长癌症患者生存期，改善生存质量。
文档编号A61K31/404GK102652745SQ20121015599
公开日2012年9月5日 申请日期2012年5月21日 优先权日2012年5月21日
发明者不公告发明人 申请人:福州市台江区泽越医药技术有限公司