纳米片dopo-hq环三磷腈衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种D0P0-HQ环三磷腈衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 磷腈类聚合物是以磷、氮原子交替排列作为主链结构，通过在磷原子上连接不同 的功能性取代基团来获取特殊性能的一类新型大分子化合物，其特殊的结构导致了这类化 合物集稳定性与活泼性于一身。其稳定性主要体现在磷腈类物质的这种无机主链具有耐 7K、耐溶剂、耐油和化学药品、耐辐射、耐高温和低温、阻燃、光学透明性好、光热稳定性高等 优良性能；另一方面活泼氯原子很容易被取代而引入不同的功能性基团，从而制备不同功 能性材料。磷腈类物质一直以来作为阻燃材料、特种橡胶及低温弹性材料使用，随着科技的 发展，近年来其在光电高分子材料、高分子液晶、高分子催化剂及染料、分离膜等领域的应 用有了长足的发展。目前，磷腈类物质在药物缓释和生物医用材料方面的应用引起了人们 的极大关注，成为了当前的研究热点。
[0003] 聚磷腈大分子不仅具有很好的生物相容性，并且能在体内降解为无毒的小分子 (主链降解为磷酸，氨和相应的侧基），其降解速度通过侧链设计来调节，因此，该类有机化 合物在药物与生物医用材料方面的广阔的应用前景。国内外的许多科研人员和研究小组对 聚磷腈大分子的合成及应用进行了研究。1966年，Allcock和Kuge首次合成了水敏性氨基 聚磷腈，此后，Allcock小组于1977年合成了侧链甘氨酸乙酯取代的聚磷腈，该物质能溶 于苯、四氢呋喃和丙酮，但不溶于水，能在水中润胀然后逐渐降解消失。该课题组经过系统 研究，合成了甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸酯（甲酯，乙酯，叔丁酯，苄酯）为侧基的聚 磷腈。侧基为氨基酸酯的大分子化合物可以避免交联，羧基由于酯化而受到了保护，防止了 取代过程中的主链解聚。酯键对水敏感，有利于整个聚合物水解，水解的产物（包括氨基酸 酯、氨基酸和醇）对人体无害。1992年，比利时的Crommen小组报道了侧基为氨基酸-2-羟 基丙酸酯（羟基乙酸酯）双酯结构的聚磷腈的合成及其生物应用；荷兰的Goedemoed小 组制备了以侧基为甘氨酸乙酯和谷氨酸乙酯（物质的量之比为1:1)的聚磷腈为载体的 Melphalan药物，用于肿瘤的治疗；韩国的Moon和Park用相同材料制备了类似的Haloxone 持续释放植入剂，用于戒毒；意大利的Caliceti制备了聚磷腈（80%苯丙氨酸乙酯，20%咪 唑）抗癌药秋水克辛碱药膜。
[0004] 这些研究的共同点是以聚磷腈为主链，通过改变侧链的分子结构来实现聚磷腈的 不同性能，使得聚磷腈类物质在生物医用领域具有良好的应用前景。但是聚磷腈主链合成 的缺点（如：聚合条件苛刻，很难实现工业化；产率低，价格昂贵；聚合重现性差，分子量分 布较宽等）极大的限制了这类衍生物的应用。
[0005]六氯环三磷腈是聚磷腈主链合成的单体，制备方法简单，成本较低。结构中含有六 个活性的氯原子被取代可以制得多种环三磷腈衍生物，已见一些报道研究环三磷腈衍生物 的合成和应用，但是环三磷腈衍生物用于生物医药用的研究较少，仅见Sohn等合成了两亲 环三磷腈衍生物，用来包合抗癌药物，提高药物传递的靶向性，降低抗癌药物的生理毒性。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是为了提供纳米片D0P0-HQ环三磷腈衍生物（PZHQ)及其制备方法， PZHQ是一种可降解的疏水性环三磷腈衍生物，PZHQ通过自组装过程实现有序排列，形成具 有一定尺寸的纳米片且具有荧光特性，可实现药物的荧光示踪和控制释放。
[0007] 本发明的纳米片D0P0-HQ环三磷腈衍生物的结构通式如下：
[0008]
其中R为
形貌为纳米片，粒径为600nm~800nm〇
[0009] 纳米片D0P0-HQ环三磷腈衍生物的制备方法是按下述步骤进行的：
[0010] 步骤一、将干燥的D0P0-HQ加入四氢呋喃，搅拌至完全溶解；
[0011] 步骤二、然后加入缚酸剂，滴加六氯环三磷腈的四氢呋喃溶液，然后磁力搅拌下回 流（10 ~12)h;
[0012] 步骤三、然后抽滤，风干，得到荧光纳米片D0P0-HQ环三磷腈衍生物；
[0013] 其中，步骤一中D0P0-HQ与四氢咲喃的配比为lmmol: (8~15)mL，步骤二所述六氯 环三磷腈与步骤一所述D0P0-HQ的摩尔比为1: (2. 7~3. 3)，步骤二中六氯环三磷腈的摩尔 量与缚酸剂的体积的比例为lmmol: (〇. 5~6)mL，步骤二中六氯环三磷腈摩尔量与四氢呋 喃体积的比例为lmmol: (10~50)mL。
[0014] 步骤二中回流是在温度为60°C~90°C条件下进行的。
[0015] 步骤二中缚酸剂为三乙胺或吡啶。
[0016] 所述三乙胺为精制三乙胺。
[0017] 本发明的D0P0-HQ环三磷腈衍生物（PZHQ)荧光纳米片是指由D0P0-HQ环三磷腈 衍生物（PZHQ)组成的纳米片，粒径为600nm~800nm;白色或淡黄色粉末，结构稳定、生物 相容性好，易降解，且降解产物无毒、无炎症反应的优点。本发明的D0P0-HQ环三磷腈衍生 物（PZHQ)的制备方法高效实用，产率高，达80%以上，反应条件温和，工艺简单，具有很好 的工业化应用前景。
[0018] PZHQ自组装成纳米片，然后利用水对环三磷腈的不溶解性能，使纳米片组装体形 貌冻结固定，体型对称分子在一定条件下也可以组装成具有一定规则的形貌。
[0019] 本发明将D0P0-HQ环三磷腈衍生物（PZHQ)结构中的存在的31 - 31共辄，在溶液中 自组装成具有规则形貌的条形组装体胶束，组装体胶束可受紫外光激发产生荧光现象，因 此这类物质作为靶向给药的载体，可实现药物传递的靶向和荧光示踪目的。
【附图说明】
[0020] 图1是【具体实施方式】二方法制得D0P0-HQ环三磷腈衍生物（PZHQ)的红外光谱图；
[0021] 图2是【具体实施方式】二方法制得D0P0-HQ环三磷腈衍生物（PZHQ)荧光纳米片的 扫描电子显微镜照片；图3是【具体实施方式】二方法制得D0P0-HQ环三磷腈衍生物（PZHQ)荧 光纳米片的荧光显微镜照片。
【具体实施方式】
【具体实施方式】 [0022] 一：本实施方式中纳米片D0P0-HQ环三磷腈衍生物的制备方法是按 下述步骤进行的：
[0023] 在常压蒸馏装置中，加入约50mL三乙胺，蒸馏收集89~90 °C间的馏分待用。
[0024] 在配备超声波混合装置的100mL三口瓶中加入1. 36gD0P0-HQ和40mL四氢呋喃， 磁力搅拌溶解。量取〇. 5mL精制后的三乙胺，加入D0P0-HQ的四氢呋喃溶液中，混合5min。 称取六氯环三磷腈〇. 5g，加入30mL四氢呋喃搅拌溶解后，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加至反 应器中，滴加完毕后，继续反应10小时，大量白色固体析出。抽滤，自然风干，得到最终产物 1. 23g,收率 86. 62%
【具体实施方式】 [0025] 二：本实施方式中纳米片D0P0-HQ环三磷腈衍生物的制备方法是按 下述步骤进行的：
[0026] 步骤一、将4. 2mmol干燥的D0P0-HQ加入40mL四氢呋喃，搅拌至完全溶解；
[0027] 步骤二、然后加入0. 5mL精制三乙胺（天津科密欧AR蒸馏后收集89~90°C馏分 使用），滴加（滴速lmL/min)六氯环三磷腈的四氢呋喃溶液（lmmol六氯环三磷腈加入20mL 四氢咲喃配制），然后在600r/min、70°C条件下磁力搅拌回流10h;
[0028] 步骤三、然后抽滤，自然风干，得到荧光纳米片D0P0-HQ环三磷腈衍生物；
[0029] 本实施方式的D0P0-HQ环三磷腈衍生物（PZHQ)荧光纳米片是由D0P0-HQ环三磷 腈衍生物（PZHQ)组成的，D0P0-HQ环三磷腈衍生物（PZHQ)在有机溶剂中能够通过其结构 中的31 - 31共辄作用，自组装成具有规则形貌的纳米片，粒径为600nm~800nm。
[0030] 本实施方式的自组装的D0P0-HQ环三磷腈衍生物（PZHQ)荧光纳米片可受紫外光 激发产生荧光现象，显示了良好的荧光性能，因此这类物质作为靶向给药的载体，可实现药 物传递的靶向和荧光示踪目的。
[0031] 本实施方式的制备方法的产率为80%。制备得到的D0P0-HQ环三磷腈衍生物 (PZHQ)为白色固体粉末，对其进行红外光谱测试，测得红外光谱图如图1所示，其红外光谱 图解析如表1所示。
[0032] 表 1
[0033]
[0034] 本实施方式的D0P0-HQ环三磷腈衍生物（PZHQ)的扫描电子显微镜照片，如图2所 示，由图2可见，荧光纳米片形貌规整、大小均一。
[0035] 本实施方式利用本发明将D0P0-HQ环三磷腈衍生物（PZHQ)结构中的存在的Jr-JT 共辄，在溶液中自组装成具有规则形貌的条形组装体胶束，组装体胶束可受紫外光激发产 生荧光现象，因此这类物质作为靶向给药的载体，可实现药物传递的靶向和荧光示踪目的。
[0036] 荧光电子显微镜照片如图3所示，本实施方式的D0P0-HQ环三磷腈衍生物（PZHQ) 荧光纳米片受紫外光激发产生荧光现象，显示了良好的荧光性能，因此这类物质作为靶向 给药的载体，可实现药物传递的靶向和荧光示踪目的。
[0037] 【具体实施方式】三：本实施方式与具体似实施方式二不同的是：采用吡啶替代精制 三乙胺。其它步骤和参数与【具体实施方式】二相同。
【主权项】
1. 纳米片DOPO-HQ环三磷腈衍生物，其特征在于其结构通式如下：其中R为形貌为焚光纳米片，粒径600nm~800nm〇2. 如权利要求1所述纳米片DOPO-HQ环三磷腈衍生物的制备方法，其特征在于纳米片 DOPO-HQ环三磷腈衍生物的制备方法是按下述步骤进行的： 步骤一、将干燥的DOPO-HQ加入四氢呋喃，搅拌至完全溶解； 步骤二、然后加入缚酸剂，滴加六氯环三磷腈的四氢呋喃溶液，然后磁力搅拌下回流10~12h ; 步骤三、然后抽滤，风干，得到荧光纳米片DOPO-HQ环三磷腈衍生物； 其中，步骤一中DOPO-HQ与四氢呋喃的配比为Immol: (8~15)mL，步骤二所述六氯环三 磷腈与步骤一所述DOPO-HQ的摩尔比为1: (2. 7~3. 3)，步骤二中六氯环三磷腈的摩尔量与 缚酸剂的体积的比例为lmmol: (0. 5~6)mL，步骤二中六氯环三磷腈摩尔量与四氢呋喃体 积的比例为Immol: (10~50)mL。3. 根据权利要求2所述纳米片DOPO-HQ环三磷腈衍生物的制备方法，其特征在于步骤 二中回流是在温度为60°C~90°C条件下进行的。4. 根据权利要求2所述纳米片DOPO-HQ环三磷腈衍生物的制备方法，其特征在于步骤 二中缚酸剂为三乙胺或吡啶。5. 根据权利要求4所述纳米片DOPO-HQ环三磷腈衍生物的制备方法，其特征在于所述 三乙胺为精制三乙胺。
【专利摘要】本发明公开了纳米片DOPO-HQ环三磷腈衍生物，涉及一种DOPO-HQ环三磷腈衍生物及其制备方法。纳米片DOPO-HQ环三磷腈衍生物的结构通式如下：其中R为形貌为荧光纳米片，粒径为600nm～800nm。本发明方法如下：一、将干燥的DOPO-HQ加入四氢呋喃，搅拌至完全溶解；二、然后加入缚酸剂，滴加六氯环三磷腈的四氢呋喃溶液，然后磁力搅拌下回流10～12h；三、然后抽滤，风干，得到荧光纳米片DOPO-HQ环三磷腈衍生物。本发明产品作为靶向给药的载体，可实现药物传递的靶向和荧光示踪目的。
【IPC分类】C07F9/6593, C09K11/06
【公开号】CN105131040
【申请号】CN201510607408
【发明人】李晓丽, 马超, 李斌
【申请人】东北林业大学
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年9月22日