大环内酯衍生物、其制备及其治疗用图
【专利说明】大环内酯衍生物、其制备及其治疗用途
[0001] 本发明涉及大环内酯衍生物、其制备和治疗用途。根据本发明的化合物具有 显著的（substantial)抗微生物活性，主要是对革兰氏阳性微生物，并且还对分支杆菌 (mycobacteria)，尤其是在治疗结核中。
[0002] 由于抗性的出现，开发新的抗菌剂对于使得有可能杀死或阻止分枝杆菌（特别是 引起结核的那些）生长是必要的。
[0003]目前，结核仍然是世界范围内威胁健康的疾病。在全球范围内，三分之一人口感染 了结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis)。尽管事实上治疗存在且疾病是可以治 愈的，但在2008年结核使大约182万人丧生，且其全球发病率每年以1 %增加，估计在2008 年有940万申报疾病的全年新发病例。此外，还有正确处方和治疗方案依从性的困难，以及 结核分枝杆菌的多重耐药菌株的出现。对于共同感染的患者，药物-药物相互作用也干扰 AIDS和结核的最佳治疗。
[0004] 用于遏制结核分枝杆菌的敏感菌株的常见治疗方案主要是基于三个或更经常地 四个分子的联合：异烟肼（INH)、利福平（RIF)、吡嗪酰胺（PZA)和乙胺丁醇（EMB)。这些药 物构成"一线"治疗。
[0005] 在最近几十年中，结核对这些分子的每一个均已产生抗性。至少对异烟肼和利福 平产生抗性的菌株被称为"多重耐药"（MDR-TB)。最近，已出现对较大数量的分子产生抗性 的新菌株：对异烟肼、利福平、氟喹诺酮类和至少一种二线注射药物产生抗性的那些被定义 为"超级耐药"（XDR-TB)。
[0006] 根据2009年WHO做出的估计，2007年有50万例MDR-TB。其它评估报告多重耐药 菌株的相对发病率占结核的所有新发病例的约11%。
[0007] 肺结核治疗中的另一治疗缺点是利福平与遏制HIV(人类免疫缺陷病毒）的治疗 的相互作用，其代表在治疗合并感染结核和HIV的患者中的障碍。目前，抗HIV治疗建议倾 向于将联合蛋白酶抑制剂（PI)或非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI)与两种核苷逆转录酶抑 制剂（NRTI)的抗逆转录病毒三联疗法作为一线治疗。PI和NNRTI由CYP3A4代谢。抗逆转 录病毒药物（ATRV)和某些联合药物之间的代谢相互作用已被证实。因此，利福平（其是肠 和肝的CYP3A4的有力诱导剂）降低ATRV的浓度。
[0008] 迫切需要开发遏制结核的改善疗法。这些新的抗结核治疗应该能够满足以下一个 或多个标准：
[0009] ?缩短治疗时间以改善对治疗方案的依从性并减少耐药菌的出现，
[0010] ?良好耐受，通过新的作用机制起作用，从而对多重耐药和/或超级耐药菌株有 效，
[0011] ?对结核有效，
[0012] ?具有缩短的潜伏性结核（无症状首次感染）治疗时间，以便解决结核分枝杆菌的 生物库问题。
[0013]FR2 126 108 和Arnoux等人（JournaloftheAmericanChemical Societyl02(10)，1980,3605)描述了sequanamycin(A)，其具有以下结构：
[0014] (3S, 4S, 5R, 7S, 9S, 10S, 11R, 12S, 13R)-12-[(4, 5-二羟基-4, 6-二甲基四 氢-2H-吡喃-2-基）氧基]-7-羟基-2- {1- [ (5-羟基-3, 4-二甲氧基-6-甲基四氢-2H-吡 喃-2-基）氧基]吡喃-2-基}-10-[(3-羟基-6-甲基-4-氧代四氢-2H-吡喃-2-基） 氧基]-3, 5, 7, 9, 11，13-六甲基-6, 14-二氧代氧杂环十四烷-4-基）3-甲基丁酸酯。
【主权项】
1.式（I)化合物：
其中： -Y表示氨原子、基团-(C= 0)-NR2R3或基团-(C= 0)-0-Ri8; _z表不： ?氨原子， ?基团-Ci_e-烷基，其是未取代的或被一个或多个基团R4取代， ?基团-〔3_广环烷基，其是未取代的或被基团-NH-(C= 0)-Rig或基团-NH-SO2-R2。取 代， ?基团-〔3_日-杂环烷基， ?基团-NH-(C= 0)-Rs; -Ri表示氨原子、基团-C2_e-締基、基团-C2_e-诀基或基团-Ci_e-烷基，其是未取代 的或被基团-Cw-氣烷基或杂芳基取代，其是未取代的或被基团3-(3-氣苯基）-2-氧 代-1，3-曠挫烧-5-基甲基取代； -尺2表不氨原子或基团-Ci_g-烷基； -R康不： ?基团-Cw-环烷基，其是未取代的或被基团-Ci_3-烷基取代，所述-Cw-烷基被基 团-NH-SO2-R21取代， ?杂芳基， ?直链或支链基团-Ci_e_烷基，其是未取代的或被选自W下的基团取代： ?基团-NH-Re， ?基团-NH-S02-R7， ?基团-NH-(C= 0)-Rs， ?基团-〔3_广环烷基，其是未取代的或被基团-Cs_e-杂环烷基取代， ?基团-〔3_日-杂环烷基， ?芳基，其是未取代的或被一个或多个独立地选自面原子和基团-Ci_4-氣烷基的基团取 代， ?杂芳基，其是未取代的或被基团-Ci_3-烷基、基团-Cw-烷氧基、基团-Cw-氣烷基或 基团-Cs_e-杂环烷基取代， ?或任选具有一个或多个基团-Ci_4-烷氧基； -或任选地R2和R3与它们所连接的氮原子一起构成基团-C3_e-杂环烷基，该-〔3_e-杂 环烷基选自；氮杂环丙烷、氮杂环了烧、化咯烧、嗽晚、吗咐、硫代吗咐或嗽嗦；所述杂环烧 基是未取代的或被杂芳基取代，所述杂芳基是未取代的或被基团-Ci_4-氣烷基取代； -R4独立地表示选自W下的基团： ?哲基， ?気， ?面原子， ?基团-〔3_广环烷基， ?芳基，其是未取代的或被一个或多个基团-Rg取代， ?杂芳基， ?基团-〔3_日-杂环烷基， ?基团-Cy-烷氧基， ?基团"(C= 0)-NH-Ri。， ?基团-NH-Rii， ?基团-NH-(C= 0)-R。， ?或基团-nh(s〇2)-r。； -Rg表示杂芳基； -Re表示杂芳基，其是未取代的或被一个或多个面原子取代； -R,表示基团-C1_4-氣烷基、芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基是未取代的或被一个或 多个基团Rr取代； -Rs表示杂芳基，其是未取代的或被一个或多个基团R2I取代； -Rg表示面原子、基团-C 烷氧基、甲酯基（CHO)或基团-Cy-烷基，其是未取代的或 被哲基取代； -Ri。表示杂芳基，其是未取代的或被基团-C1_3-烷基取代； Rii表不； ?基团-Cy。-杂环烷基，其是未取代的或被一个或多个氧化基团取代， ?杂芳基或芳基-Ci_4-烷基，所述杂芳基或芳基是未取代的或被一个或多个独立地选自 面原子、哲基、硝基和基团-Ci_3-烷基的基团取代； -Ri2表不： ?基团-Cy-烷氧基， ?基团-Ci_4-烷基，其是未取代的或被基团-NRi4Rie或杂芳基取代，所述杂芳基是未取 代的或被基团-Ci_3-烷基取代， ?杂芳基，其是未取代的或被一个或多个选自哲基和基团-Ci_3-烷基的基团取代； -Ri3表不： ?基团-Cy-烷基， ?基团-Cy-氣烷基， ?芳基，其是未取代的或被硝基取代， ?或杂芳基，其是未取代的或被基团-NRieRi,取代； -Ri4、Ri5、Ri6和R1洛自独立地表示： ?氨原子， ?或基团-Cw-烷基； -Rig表示基团-C 烷基或苄基； -Ri9表示芳基或杂芳基； -尺2〇表不基团-C1_广烷基或芳基； -尺2康示芳基； -Ri，表不： ?面原子， ?基团-Cy-烷氧基， ?基团-Cy-氣烷基， ?基团-0CF3， ?硝基， ?基团-畑2， ?基团-NHCHs; -R2,表不： ?哲基， ?基团-Ci_e-烷基。
2. 根据权利要求1的化合物，其为式（IA)化合物；
其中： -Ri、R2、Rs和Z如权利要求1所定义。
3. 根据权利要求1的化合物，其为式（IB)化合物； 其中：
-Ri和Z如权利要求1所定义。
4. 根据权利要求1的化合物，其为式（li)化合物：
其中： -Ri、Ris和Z如权利要求1所定义。
5. 根据权利要求1的式（I)化合物，其特征在于： -Y表示氨原子、基团-(C= 0)-NR2R3或基团-(C= 0)-0Me; _Z表不： ?氨原子， ?基团-Ci_e-烷基，其是未取代的或被一个或多个基团R4取代， .环丙基、环了基、3-(苯甲酯基氨基）环了基、3-[(化嗦-2-基幾基）氨基]环了基、 3-[(甲基横酷基）氨基]环了基、3-[(苯基横酷基）氨基]环了基、环戊基、环己基， ?四氨-2H-化喃基， ?基团-NH-(C= 0)-Rs; -Ri表示氨原子、己基、2, 2, 2-S氣己基或甲基，其是未取代的或被1，2, 3-S挫基团取 代，所述1，2, 3-S挫基团被3-(3-氣苯基）-2-氧代-1，3-曠挫烧-5-基甲基取代； -R2表示氨原子或甲基； -R康不： ?环己基、l-{[(苯基横酷基）氨基]甲基}环己基或l-{[(苯基横酷基）氨基]甲 基}环戊基， ? 5, 6, 7, 8-四氨嗟咐-5-基， ?或直链或支链基团Ci_4-烷基，其是未取代的或被选自W下的基团取代： .-NH-Re， ? -NH-SO2-R7， ? -NH-(C= 0)-Rs， .1-吗咐-4-基环戊基， ?四氨-2H-化喃基、四氨快喃基或吗咐-4-基， ?苯基，其是未取代的或被一个或多个独立地选自氯原子和基团-CFs的基团取代， ? 1H-化咯并巧，3-b]化晚基、4-甲基-5, 6, 7, 8-四氨嗟挫咐-2-基、6-甲氧基-1H-苯 并咪挫-2-基、化晚基，其是未取代的或被基团-CFs或吗咐-4-基取代， ?或任选具有一个或多个甲氧基； -或任选地R2和R3与它们所连接的氮原子一起构成基团-C3_e-杂环烷基，所述-Cs_e-杂 环烷基选自；氮杂环了烧、吗咐、4-[5-(S氣甲基）化晚-2-基]嗽嗦； -R4独立地表示选自W下的基团： ?哲基， ?気， ?氣原子， ?环丙基， ?苯基，其是未取代的或用一个或多个独立地选自氣原子、甲氧基、-C&OH基团和-C册 基团的基团取代， ?化晚基， ?吗咐基、四氨-2H-化喃基， ?甲氧基， ?基团-(C= 0)-NH-Ri。， ?基团-NH-R11， ?基团-NH-(C= 0)-R。， ?或基团-