一种稠环吗啡类衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，涉及稠环吗啡类衍生物。具体涉及通式（I)的7a-(4'-取 代氨基-苯基）-6a，14a-endo-亚己（帰）基-四氨蒂己因衍生物及其制备方法，并涉及 送些衍生物在阿片受体治疗领域中的用途。
【背景技术】
[0002] 研究表明，痛觉是肌体对于有害刺激所产生的反应，能起到保护自身远离伤害的 作用。早在上个世纪五十年代，有研究发现激活阿片受体可W产生镇痛的作用。经过四十 多年的探索和努力，在二十世纪九十年代，阿片受体各种亚型相继被克隆出来，由此，对于 阿片受体的认识进入了崭新的阶段。目前所知，阿片受体由四种亚型组成，分别为U、5、 K和〇化1 (阿片孤儿受体）。
[0003] 研究显示，吗啡W及典型阿片类药物可与U受体结合，产生镇痛、镇静、呼吸抑制 W及成癒作用等；S受体在中枢神经系统广泛分布，它对U受体具有调节作用，参与耐受 性依赖性的形成；K受体广泛分布于中枢神经系统，在外周组织、神经末梢、免疫细胞有表 达，它可W调节镇痛和胃肠道功能，如进食、肠道蠕动W及其他的一些神经内分泌功能。
[0004] 目前临床上所使用的镇痛药物W吗啡及可待因等U受体激动剂为主，但其存在 明显的呼吸抑制、成癒性等不良反应。与该类药物相比，K受体激动剂具备一定的优势，它 在产生镇痛活性的同时，可W避免经典U受体激动剂的耐受性成癒性等问题。但是另一方 面，K受体激动剂会导致剂量依赖性的致幻、烦躁不安等副作用，送也在一定程度上限制了 该类化合物的开发。近些年来研究发现，K受体激动剂在其他方面显现有应用，如它可W抗 炎、抗关节炎（Wa^LkerJS.ImmuneMechanismsOf化inandAnalgesia, 2003, 521:148-160)、 止痒（化gaseH,etal.Springer-VerlagBerlin, 2011:29-62)。此外，K激动剂还作为具 有开发前景的戒毒药物（Shi卵enbergTS,etal.Psycho地armacology, 1999, 144(4) :339-346)，对于必血管系统在病理状态下的神经细胞有一定的保护作用狂iaQ，etal.Journal ofPharmacologyandExperimentalHierapeutics, 1994, 268(2) : 930-9:34)。近来，K受体 激动剂T服-820已在日本上市，适应症为血液透析病人止痒，因此K受体激动剂具有潜在 的临床应用前景。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种稠环吗啡类衍生物，具体涉及式（I)的7a-(4'-取代氨 基-苯基）-6a，14a-endo-亚己（帰）基-四氨蒂己因衍生物或其药学上可接受的盐，及 其制备方法，和在制备阿片受体介导治疗药物中的用途。
[0006] 本发明根据。信使"和。位码"概念（Porto曲es,etal.JournalofMedicinal 化emistry，1990, 33,1714-1720)，并结合计算机分子模拟工作，对先导化合物7a- (4' -氨 基-苯基）-6a，14a-end〇-己基-四氨蒂己因与K受体的结合模式进行了研究，在此基 础上在4'位氨基上引入不同大小和位阻的疏水性基团作为潜在的K"位码"部分，使化合 物的镇痛作用主要通过激动K受体发挥，并降低y亚型引起的副作用，从而得到具有亚型 选择性作用的，结构新颖的K激动剂，制成镇痛治疗药。
[0007] 本发明提供了作为阿片受体配基的7a-(4' -取代氨基-苯 基）-6a，14a-end〇-亚己（帰）基-四氨蒂己因类化合物，具有通式（I)的结构，
[0008]
[0009] 其中
[0010] Ri表示H或細3;
[0011] Rz表不H,Q-Cg烷基，Cz-Ce帰基，Cz-Ce快基，Cg-Cg环烷基，C5-C7环帰基，Cg-Cg环 烷基Ci-Ce烷基，Cg-C,环帰基Ci-Ce烷基，芳基，杂芳基，芳基Ci-Ce烷基，或者杂芳基Ci-Ce焼 基；
[001引Rs是H或邸3;
[0013] Ra是-CH=CH-或-邸2-邸2-;
[0014] Rs表不Q-Cg烷基，Q-Cg醜基，Cz-Cg帰基，Cz-Cg快基，Cg-Cg环烷基，C5-C7环帰基， 芳基，芳基取代醜基，杂环芳基，杂环芳基取代醜基，芳基Ci-Ce烷基，芳基Ci-Ce烷基取代醜 基，杂环芳基Ci-Ce烷基，杂环芳基Ci-Ce烷基取代醜基。
[0015] 本发明所述的药学上可接受的盐类，可W是与无机酸或有机酸形成的盐，如盐酸 盐、氨漠酸盐、氨贿酸盐、硫酸盐或硫酸氨盐、磯酸盐或磯酸氨盐、己酸盐、苯甲酸盐、酒石酸 盐、玻巧酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、巧樣酸盐、葡糖酸盐、甲礙酸盐、苯礙酸盐或对 甲苯礙酸盐，优选盐酸盐。
[0016] 本发明中，式中Ri=H的衍生物可W由（I)式中Ri=CHs的衍生物在一定条件下 转化制备；所述的转化制备条件是指BBrs/CHzClz，不同浓度的H2SO4、不同浓度的皿r、甲礙 酸或者KOH/ -缩二己二醇值EG)，丙硫醇钢/HMPA，优选BBrs/CHzClz;
[0017] 本发明中，式中R2=H，Ci-Ce烷基，Cz-Ce帰基，Cz-Ce快基，Cs-Ce环烷基，C5-C7环 帰基，Cg-Q环烷基，芳基，杂环芳基，芳基烷基，或者杂环芳基烷基的衍生物可 W通过（I)式中Rz=CHs的衍生物经一定的条件下转化制备；所述的转化条件为；与漠化 腊、氯甲酸己醋、氯甲酸苯醋、氯甲酸己帰醋、偶氮二甲酸二异丙醋、偶氮甲酸己醋化auer JC，化ganicSynthesis, 1963, 4, 411)在惰性溶剂中反应，采用酸水解后获得（I)式中R2 =H的衍生物；所述惰性溶剂选自己腊、四氨巧喃（THF)、己離、氯仿、二氯甲焼、苯、甲苯、 N，N-二甲基甲醜胺值M巧或者上述溶剂的混合物，优选己腊；所述的转化条件优选偶氮甲 酸己醋；所述酸性条件选自不同浓度的H2SO4、肥1或皿r;中间产物（II，Rz=H)与单因代 姪类在惰性溶剂中反应即可W得到即（I)式中Rz=Ci-Ce烷基，Cz-Ce帰基，Cz-Ce快基，Cs-Ce 环烷基，C5-C7环帰基，Cs-Cg环烷基，芳基，杂环芳基，芳基Q-Cg烷基，或者杂环芳基Q-Cg焼 基的衍生物；所述的单因代姪选自Ci-Ce烷基，Cz-Ce帰基，Cz-Ce快基，Cs-Ce环烷基，Cs-C,环 帰基，Cs-Ce环烷基，芳基，杂环芳基，芳基Ci-Ce烷基的氯、漠、贿化物；所述的惰性试剂选自 THF、己離、氯仿、二氯甲焼、苯、甲苯、N，N-二甲基甲醜胺值M巧或上述溶剂的混合物；
[0018] 送是本领域所熟知的，（I)式中Rs=H的衍生物可W通过（I)式中Rs=CHs的衍 生物在一定条件下转化得到，不同浓度的H2SO4、不同浓度的皿r、甲礙酸或者KOH/ -缩二己 二醇值EG)。
[0019] 送也是本领域所熟知的，（I)式中Ra为-CH2CH2-的衍生物可W通过（I)式中Ra 为-CH=CH-的衍生物在一定还原性条件下转化制备；所述的该还原条件选自Pd/C催化氨 化下还原。
[0020] 本发明中，式中Rs=H的衍生物可W通过（III)式的衍生物经过一系列的转化反 应得到，所述的转化条件为：首先（III)式的衍生物与对硝基苯己帰在高沸点惰性溶剂中 发生迪尔斯-阿尔德反应得到中间体（IV)的衍生物，所述惰性溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或 者上述溶剂的混合物，优选二甲苯；中间体（IV)的衍生物在一定还原条件下可W得到（I) 式中Rs=H的衍生物，所述的该还原条件选自Pd/C催化氨化下还原。
[0021] 本发明中，式中Rs=Ci-Ce烷基，Cz-Ce帰基，Cz-Ce快基，Cs-Ce环烷基，Cs-C,环帰 基，芳基，杂环芳基，芳基Ci-Ce烷基，杂环芳基Ci-Ce烷基的衍生物可W通过（I)式中咕二 H的衍生物与因代姪类在惰性溶剂中反应得到；所述的因代姪选自Ci-Ce烷基，Cz-Ce帰基， Cz-Ce快基，Cs-Ce环烷基，Cs-C,环帰基，Cs-Ce环烷基，芳基，杂环芳基，芳基Ci-Ce烷基的氯、 漠、贿化物，所述的惰性试剂选自THF、己離、氯仿、二氯甲焼、苯、甲苯、N，N-二甲基甲醜胺 值MF)或上述溶剂的混合物。
[0022] 本发明中，式中咕=Ci-Ce烷基取代醜基，芳基取代醜基，杂环芳基取代醜基，杂环 芳基Ci-Ce烷基取代醜基或芳基Ci-Ce烷基取代醜基的衍生物可W通过（I)式咕=H的衍 生物、醜氯及碱在惰性溶剂中反应得到；所述的醜氯选自Ci-Ce烷基取代醜氯，芳基取代醜 氯，杂环芳基取代醜氯，杂环芳基Ci-Ce烷基取代醜氯或芳基Ci-Ce烷基取代醜氯，所述的碱 选自化巧、H己胺、4-二甲氨基化巧值MAP)、二异丙基己胺、碳酸钟或钢、氨氧化钟或钢等， 优选H己胺；惰性溶剂选自四氨巧喃（THF)、己離、氯仿、二氯甲焼、苯、甲苯、N，N-二甲基甲 醜胺值MF)或者上述溶剂的混合物，优选DCM。
[0024] 本发明所涉及的7a-(4'-取代氨基-苯基）-6ct，14a-endo-亚己（帰）基-四 氨蒂己因衍生物属于阿片受体配基，本发明中，采用放射性受体配体结合实验测定配基对 于H种受体的亲和力W及选择性，采用rsWTPyS结合实验测定化合物的激动抑制活性。
[0025] 本发明同时提供了由具有（I)式结构的衍生物可在阿片受体治疗领域的应用，具 体的，所述的7a-(4' -取代氨基-苯基）-6a，14a-endo-亚己（帰）基-四氨蒂己因衍 生物或其药学上可接受的盐可制备阿片受体介导治疗药物，优选需要发挥K激动作用而 进行治疗的疾病，例如疼痛，W及肠易激综合征、瘦痒、成癒、抑郁症。
[0026] 本发明中，所述的治疗疼痛包括治疗或缓解手术期间的疼痛、慢性疼痛、神经性疼 痛、癌性疼痛。
[0027] 为了便于理解，W下将通过具体的实施例对本发明的进行详细地描述。需要特别 指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可W根据本文说明，在本发 明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，送些修正和改变也纳入本发明的范围 内。另外，本发明引用了公开文献，送些文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容 均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。