杨梅醇衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于抗肿瘤药物制备领域，具体设及一种杨梅醇衍生物及其制备方法和应 用。
【背景技术】
[0002] 癌症是严重威胁人类健康的疾病之一，是仅次于屯、血管疾病的人类第二大杀手， 也是世界各国面临的重要社会问题之一。据统计2008全球新发病癌症病人约1270多万， 死亡病人约760多万。而到2030,全球估计新发病癌症病人约2100多万，死亡病人约1320 多万，其中60%W上在发展中国家。近年来，我国肿瘤每年新发病例约为220万，死亡人数 约为160万。由于药物是治疗肿瘤的主要手段之一，所W抗肿瘤药物的研究与开发不仅是 生命科学领域中富有挑战性的课题，而且具有重大社会意义和经济价值。
[0003]杨梅[Myricaruba(Lour. )Sieb.etZucc.]系杨梅科（Myricae)杨梅属（Myrica) 植物，常绿乔本，为我国特产水果，栽培面积占全球的99 %W上，地理位置大致分布在北缔 18°~33°之间，但经济栽培主要集中在东南沿海的浙江、江苏、福建、广东、江西等省，其 中浙江省的栽培面积、产量、品种、品质均为全国之首，目前已超过6万多公顷（hm2)，约占全 国总面积的40%。杨梅树皮味苦、性溫，具有散疲止血、止痛之功效，民间用于治疗跌打损 伤、骨折、频疾、胃和十二指肠溃瘍、牙痛等。
[0004] 杨梅醇（Myricanol)是从杨梅树皮中提取的典型的大环联苯型的环状二芳基庚 烧类化合物，结构如式（I)所示，由于具有独特的化学结构，该类化合物近年受到国内外 植物化学和药学研究者的普遍关注，目前杨梅醇药理活性报道主要设及其抗病毒、抗炎、抗 氧化、清除自由基、免疫调节及抗过敏等方面，而杨梅醇同样具有巨大的抗肿瘤潜力，其抗 肿瘤作用主要通过诱导细胞调亡途径起作用。
[0005]
(I )
[0006] 杨梅醇修饰后可形成一种具有全新分子骨架的化合物，结构新颖、抗肿瘤活性强， 可来源于杨梅植物资源，安全性高，该类化合物在制备抗肿瘤药物领域应用前景广阔，为医 学上开发攻克肿瘤的天然药物打下了基础。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种杨梅醇衍生物、其制备方法W及在抗肿瘤中的应用，同杨梅醇 相比，该杨梅醇衍生物具有更好的抗肿瘤效果，并且作用时间更长。
[0008] 一种杨梅醇衍生物，结构如式（II)所示：
[0009]
(：II )
[0010] 式（II)中，R为苄基或取代的苄基；
[0011] 所述苄基上的取代基为面素、-CN、-N02、。~C4烷基或者C1~C4烷氧基。
[0012] 本发明中，通过在杨梅醇的径基上进行特定的修饰，得到的杨梅醇衍生物可在体 内缓慢水解，释放出母体药物，从而延长了作用时间。同时，药效试验表明，经过修饰后的药 物的疗效比杨梅醇的疗效更强，并且修饰的具体位置也会对药效产生显著的影响。
[001引作为优选，所述的苄基上的取代基为对位取代基，选自F、-C1、-Br、-CN、-N02、-Me、-OMe中的一种。作为更进一步的优选，所述的苄基上的取代基为对位取代的F、-C1或-Me, 药效试验表明，采用运些取代基时，所述的杨梅醇衍生物活性明显提高，作用时间更长。
[0014] 本发明还提供了一种所述的杨梅醇衍生物的制备方法，包括：在碱存在的条件下， 杨梅醇与节漠类化合物在有机溶剂中进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的杨梅醇 衍生物。
[0015] 作为优选，所述的碱为碳酸钟，所述的有机溶剂为丙酬，此时，衍生化的效率较高。
[0016] 作为优选，所述的杨梅醇、节漠类化合物和碱的摩尔量之比为1 :1~5 :1~5。
[0017] 该制备方法的具体过程如下：
[001引将杨梅醇（0. 050gleq)溶于5ml丙酬中，揽拌溶解，加入K2C03(0. 06 3g3eq)，揽拌Ih后，加入取代节漠（3eq)(或相应的取代苄基），避光r.t.下反应。TLC检测反应至杨梅 醇点消失。过滤，蒸去溶剂，柱层析分离得到产物。
[0019] 本发明还提供了一种所述的杨梅醇衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。作为优 选，所述的抗肿瘤药物用于预防或者治疗肺癌。
[0020] 作为进一步的优选，所述的杨梅醇衍生物中的R为苄基对位F、-C1、-Br、-CN、-NO 2、-Me或-〇Me基。
[002。 作为优选，R为苄基对位F、-Cl或-Me基，药效试验表明，采用运些衍生物应用于 抗肿瘤时，效果最好。
[0022] 同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[002引 （1)在杨梅醇的5号位径基上引入苄基对位F、-C1或-Me基得到的类前药可在体 内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效和作用时间。
[0024] (2)通过使用单径基上引入苄基对位进行改构，可W有效地改善生物利用度，提高 抗肿瘤活性。
【附图说明】
[00巧]图1为实施例1制备得到的5-对氣节氧基杨梅醇核磁共振氨谱图；
[0026] 图2为实施例2制备得到的5, 17-双对氣节氧基杨梅醇核磁共振氨谱图；
[0027]图3为实施例3制备得到的5-对氯节氧基杨梅醇核磁共振氨谱图；
[0028] 图4为实施例4制备得到的5, 17-双对氯节氧基杨梅醇核磁共振氨谱图；
[0029] 图5为实施例5制备得到的5-对漠节氧基杨梅醇核磁共振氨谱图；
[0030] 图6为实施例6制备得到的5, 17-双对漠节氧基杨梅醇核磁共振氨谱图；
[0031]图7为实施例7制备得到的5-对氯节氧基杨梅醇核磁共振氨谱图；
[0032] 图8为实施例8制备得到的5, 17-双对氯节氧基杨梅醇核磁共振氨谱图；
[0033] 图9为实施例9制备得到的5-对硝基节氧基杨梅醇核磁共振氨谱图；
[0034] 图10为实施例10制备得到的5, 17-双对硝基节氧基杨梅醇核磁共振氨谱图；
[0035] 图11为实施例11制备得到的5-对甲基节氧基杨梅醇核磁共振氨谱图；
[0036] 图12为实施例12制备得到的5, 17-双对甲基节氧基杨梅醇核磁共振氨谱图；
[0037] 图13为实施例13制备得到的5-对甲氧基节氧基杨梅醇核磁共振氨谱图；
[0038] 图14为实施例14制备得到的5, 17-双对甲氧基节氧基杨梅醇核磁共振氨谱图。
【具体实施方式】
[0039] 实施例1
[0040] 在圆底烧瓶中加入杨梅醇0. 050g溶于5ml丙酬中，揽拌溶解，加入K2CO3O. 063g，揽 拌比后，加入4-氣节漠0.085g，避光、室溫下反应。TLC检测反应至杨梅醇点消失。将得 到的反应液用旋转蒸发仪蒸去溶剂，加入O.lg硅胶拌样。取300~400目硅胶装柱，压实 后用石油酸压柱S次，将拌好的样品用刮刀刮出（尽量刮净），装样。用石油酸：乙酸乙醋= 3 :1做层析液，连续收集层析液，点板确定所含产品的纯度，收集层析液，合并，旋干。旋干 后得到的黄色固体即为5-对氣节氧基杨梅醇0. 057g，得到的产物的核磁氨谱如图1所示。 [00川实施例2
[0042] 在圆底烧瓶中加入杨梅醇0. 050g溶于5ml丙酬中，揽拌溶解，加入CS2CO3O. 147邑， 揽拌比后，加入4-氣节漠0.085g，避光、r.t.下反应。TLC检测反应至杨梅醇点消失。将 得到的反应液用旋转蒸发仪蒸去溶剂，加入0.Ig硅胶拌样。取取300~400目硅胶装柱，压 实后用石油酸压柱=次，将拌好的样品用刮刀刮出（尽量刮净），装样。用石油酸：乙酸乙醋 =3 :1做层析液，连续收集层析液，点板确定所含产品的纯度，收集层析液，合并，旋干。旋 干后得到的黄色固体即为5, 17-双对氣节氧基杨梅醇0. 072g，得到的产物的核磁氨谱如图 2所示。
[004引实施例3
[0044]操作方法与实施例1相同，不同之处在于将4-氣节漠0. 085g换成4-氯节漠 0. 〇93g，得到的浅黄色固体即为5-对氯节氧基杨梅醇0. 063g，得到的产物的核磁氨谱如图 3所示。
[004引实施例4
[0046]操作方法与实施例2相同，不同之处在于将4-氣节漠0. 085g换成4-氯节漠 0. 092g，得到的白色固体即为5, 17-双对氯节氧基杨梅醇0. 070g，得到的产物的核磁氨谱 如图4所示。
[0047] 实施例5
[0048] 操作方法与实施例1相同，不同之处在于将4-氣节漠0. 085g换成4-漠节漠 0. 113g，得到的浅黄色固体即为5-对漠节氧基杨梅醇0. 075g，得到的产物的核磁氨谱如图 5所示。
[004引 实施例6
[0050]操作方法与实施例2相同，不同之处在于将4-氣节漠0. 085g换成4-漠节漠 0. 113g，得到的白色固体即为5, 17-双对漠节氧基杨梅醇0.093g，得到的产物的核磁氨谱 如图6所示。
[00川 实施例7
[0052]操作方法与实施例1相同，不同之处在于将4-氣节漠0. 085g换成4-氯节漠 0. 〇89