苯丁酸氮芥衍生物、制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类苯丁酸氮芥衍生物及其药学上可接受的盐、制备方法、制剂及作 为抗肿瘤药物的应用。
【背景技术】
[0002] 目前，靶向治疗已成为癌症治疗的重要方向，多采用一药一靶点的治疗模式，如用 于治疗晚期大肠癌作用于DNA拓扑异构酶I的依立替康（IrinoteCan，CPT-ll)和用于治疗 卵巢癌和乳腺癌作用于细胞内微管的紫杉醇（Taxol)等。但是，肿瘤异于一般疾病，它的生 长和存活不仅依赖于一种受体或一种信号通路的传导，这就使得单纯作用于一个靶点的策 略并不能彻底杀死肿瘤细胞，并容易产生抗药性。于是，多种药物联合用药成为癌症临床治 疗的主要手段，虽然在一定程度上能达到预期的治疗效果，但由于多种药物彼此间容易发 生相互作用，如对药物的吸收和代谢产生影响，即使没有相互作用，这些药物通常也不能以 它们单独应用时的剂量联用，为此，药物研究者借鉴多种药物联合用药的原理，采用药效团 拼合的方法，将两种或两种以上的药效团拼合成一个分子，使这个分子本身或其代谢产物 作用于两个或更多的靶点，从而产生协同作用以提高疗效。因此，设计与合成作用于两个或 多个靶点的抗癌药物，不仅可以提高治疗效果，而且有可能避免多种药物联合用药而导致 的药物相互作用等副作用，从而降低毒副作用。
[0003] 喜树碱（20(s)_camptothecin，式1-1)及其衍生物具有很好的抗肿瘤活性，是一 类重要的DNA拓扑异构酶I(TopI)抑制剂，它们能够与TopI-DNA可裂解复合物结合，形 成CPT-TopI-DNA三元络合物，从而稳定可裂解复合物，导致细胞死亡。但因其在水和其他 生物相容性溶剂中的溶解性差和毒性大的问题，最终未能进入临床。为了提高药物的水溶 性并保留母体化合物的抗肿瘤特性，已合成了许多喜树碱衍生物。然而，只有衍生物拓扑替 康（Topotecan，式1-4)和伊立替康（Irinotrcan，式1-5)被美国食品与药物管理局（FDA) 批准进入临床已经上市，分别用于治疗卵巢癌、肺癌和直肠癌。但是，拓扑替康和伊立替康 具有明显的缺点，包括在体内半衰期短、毒副作用大和治疗效果有限等。目前，有多个喜树 碱衍生物处于临床研究阶段。
【主权项】
1. 具有下式I或II或III结构的苯丁酸氮芥衍生物及其药学上可接受的盐：
其中：R是H或C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基。
2. 根据权利要求1所述的苯丁酸氮芥衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于R是 H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 或CH(CH3) 2。
3. 根据权利要求1或2所述的苯丁酸氮芥衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步 骤： (1)将4-[双（2-氯乙基）氨基]苯丁酸与酰氯化试剂反应生成4-[双（2-氯乙基） 氨基]苯丁酰氯； (2)将步骤（1)得到的4-[双（2-氯乙基）氨基]苯丁酰氯分别与7-R-10-羟基喜树 碱或10-羟基喜树碱或喜树碱反应,在碱的作用下依次生成具有通式I或II或III结构的化 合物，所述7-R-10-羟基喜树碱的R是C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基。
4. 根据权利要求1或2所述的苯丁酸氮芥衍生物的制备方法，其特征在于在偶联剂作 用下，将4-[双（2-氯乙基）氨基]苯丁酸分别与7-R-10-羟基喜树碱或10-羟基喜树碱 或喜树碱反应，生成具有通式I或II或III结构的化合物，所述7-R-10-羟基喜树碱的R是 C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基。
5. 根据权利要求3或4所述的苯丁酸氮芥衍生物的制备方法，其特征在于所述 7-R-10-羟基喜树碱的R是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 或CH(CH3) 2。
6. 根据权利要求4所述的苯丁酸氮芥衍生物的制备方法，其特征在于所述偶联剂为 4_二甲氨基吡啶和2-氯-1-甲基吡啶鎗碘化物或N，N'-二环己基碳化二亚胺和4-二甲 氨基吡啶。
7. 权利要求1或2所述的苯丁酸氮芥衍生物在制备抗癌药物中的应用。
8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述癌症包括血液系统的癌症、实体瘤癌、 肉瘤或胶质瘤。
9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于所述癌症包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳 腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、肉瘤、皮肤癌或 胶质瘤。
10. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述药物包括有效治疗量的式I或II或 III化合物以及药学上可接受的药物载体。
11. 根据权利要求10所述的应用，其特征在于所述药物为注射剂、口服制剂或外用制 剂。
12. 根据权利要求11所述的应用，其特征在于所述药物为乳剂、微乳剂、胶束剂、脂质 体、片剂、胶囊剂、膏剂。
【专利摘要】本发明公开了具有下式Ⅰ或Ⅱ或Ⅲ结构的苯丁酸氮芥衍生物及其药学上可接受的盐。本发明还涉及上述化合物制备方法、制剂及应用。
【IPC分类】A61P35-02, C07D491-22, A61P35-00, A61K31-4745
【公开号】CN104710433
【申请号】CN201410031134
【发明人】张跃华
【申请人】张跃华
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2014年1月23日
【公告号】WO2015110040A1