专利名称：苯丁酸钠Ⅰ型结晶及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的结晶形式，特别是苯丁酸钠的I型结晶及其制备方法和含 有I型结晶的药用组合物。
背景技术：
苯丁酸钠(Sodium Phenylbutyrate)，化学名称是4_苯丁酸钠，分子量186. 18， 分子式=CltlH11O2Na化学结构式苯丁酸钠(SodiumPhenylbutyrate)由美国 Ucyclyd Pharma 公司生产，1996 年 5 月13日，美国FDA通过快速通道批准Sodium Phenylbutyrate用作辅助治疗因氨基甲酰磷 酸合成酶(CPS)、鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)或精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺乏而致的慢 性尿素循环紊乱导致的高氨血症，商品名为Buphenyl (Ucyclyd Pharma)，同时被FDA授 予罕见药物地位。此化合物的合成国内尚未见报导，W002094756公开了苯丁酸的合成。类似化合物 苯甲酸钠通常的合成方法是酸与无机碱(碳酸氢钠)在水溶液里中和而成，然后蒸发除去 水，得到苯甲酸钠。此法的缺点是过量的酸或碱不易除掉，加热过程易产生降解物。常规方 法获得是无定型的苯丁酸钠，该种状态热稳定性不佳，不利于药物的储存、运输；并且因其 有较强的吸湿性，流动性较差，给制剂制备过程造成较大困难。本发明经过研究，找到了苯 丁酸钠I型结晶形态及其制备方法和相关药用组合物，解决了上述问题。
发明内容
本发明提供一种苯丁酸钠I晶体，其X-衍射包括在4. 72、18. 40、18. 56、19. 24、 24.50° 2 θ的特征峰。对于本发明的目的，对于因校准、样品或仪器操作的X-衍射，2 θ的峰可以移动最 高达士 0.3° (误差)。在一个实施方案中，X-衍射中的所有峰都移动最高达+0.3°，或 X-衍射中的所有峰都移动最高达-0.3°。在误差内的X-衍射特征峰为相同或基本相似。本发明还提供了苯丁酸钠I晶体的制备方法。起始原料采用苯丁酸，用有机溶剂 无水乙醇或丙酮溶解后，室温下滴加乙醇钠(或甲醇钠)的乙醇溶液，沉淀出苯丁酸钠晶 体，过滤，干燥。本发明的优点在于未反应的酸或碱能有效去除，制备过程无需高温，避免 了 EMMA中提到的降解杂质生成。本制备方法简单，易于工业化生产。制备的苯丁酸钠符合 ΒΡ2009的标准。本发明还提供了一种含有苯丁酸钠I晶体的药用组合物，其活性成分为结晶苯丁酸钠，并且其特征在于X-衍射包括在4. 72、18. 40、18. 56、19. 24、24. 50° 2 θ的特征峰。本发明还包括苯丁酸钠的水合物的药物组合物，术语“水合物”包括但不限于半水 合物、一水合物、二水合物、三水合物等。在一实施例中，采用I型苯丁酸钠制备的药物组合物，其休止角为38°，无定型苯 丁酸钠制备的组合物休止角为45°。在一实施例中，采用I型苯丁酸钠制备的药物组合物其相对临界湿度为45%，无 定型苯丁酸钠制备的组合物为40%。即，I型苯丁酸钠改善了药物的吸湿性能，更有利于制 剂生产。本发明提供的苯丁酸钠组合物，包括活性成分、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑齐U、 助流剂。本发明提供的苯丁酸钠组合物，也可以仅包括活性成分、助流剂、口味调节剂。本发明提供的苯丁酸钠组合物，可以制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂等。在一实施例中，采用英国药典2009所收载方法分别检测I型苯丁酸钠与无定型苯 丁酸钠零天及放在40°C相对湿度75% 士5%环境中，3个月后的样品，结果显示I型苯丁酸 钠在这种极端条件下表现出了更好的稳定性。其中，无定型苯丁酸钠可通过将I型苯丁酸钠用水溶解后，通过减压蒸馏方式获得。本发明中所述实施方式包括但不限于所列实施例，所有相似或不经本领域普通技 术人员创造性劳动所得的I型苯丁酸钠及包含I型苯丁酸钠的药物组合物都在本发明的保 护范围内。
具体实施例方式实施例1苯丁酸16. 42g溶于20ml无水乙醇中，室温下滴加等摩尔的乙醇钠/乙醇溶液，滴 毕，搅拌30分钟，过滤，固体用少量冷乙醇冲洗，40°C减压干燥，得苯丁酸钠I型晶体16g。 熔点为 228°C 230°C。X-衍射包括在 4. 72、18. 40、18. 56、19. 24、24. 50° 2 θ 的特征峰。实施例2苯丁酸16. 07g溶于20ml无水乙醇中，室温下滴加等摩尔的甲醇钠/乙醇溶液，滴 毕，搅拌30分钟，过滤，固体用少量冷乙醇洗，40°C减压干燥，得苯丁酸钠I型晶体14. Igo X-衍射包括在 4. 72、18. 40、18. 56、19. 24、24. 50° 2 θ 的特征峰。实施例3
药用组合物的制备
原辅料名称用量(g)
苯丁酸钠500
微晶纤维素150
羧甲基淀粉钠17
HPMC (Ε30)1
滑石粉6. 5
硬脂酸镁6. 5
75%药用乙醇适量_制成 1000 片工艺1、将苯丁酸钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、HPMC(E30)分别过80目筛，备用；2、称取处方量的过80目筛后的苯丁酸钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、HPMC(E30) 混和均勻；3、用75 %药用乙醇做润湿剂，制软材；4、制粒；5、60°C 烘干；6、整粒；7、加入处方量的滑石粉和硬脂酸镁，混勻；8、中间体测定，定片重，压片；实施例4I型苯丁酸钠与无定型苯丁酸钠热稳定性比较将二者分别放置在40°C相对湿度75% 士5%环境中，3个月后比较其各自的有关 物质情况。检测方法按英国药典2009中所收载方法。
权利要求
I型苯丁酸钠，其特征在于所述苯丁酸钠具有位于约4.72°2θ和18.40°2θ的X 射线粉末衍射峰。
2.如权利要求1所述的I型苯丁酸钠，其特征在于所述苯丁酸钠进一步具有约 18.56° 2 θ的X-射线粉末衍射峰。
3.如权利要求1所述的I型苯丁酸钠，其特征在于所述苯丁酸钠进一步具有约 19.24° 2 θ的X-射线粉末衍射峰。
4.如权利要求1所述的I型苯丁酸钠，其特征在于所述苯丁酸钠进一步具有约 24.50° 2 θ的X-射线粉末衍射峰。
5.如权利要求1所述的I型苯丁酸钠，其特征在于所述苯丁酸钠熔点为228°C 230 °C。
6.一种I型苯丁酸钠的制备方法，其特征为所述苯丁酸钠采用苯丁酸与含钠的有机 碱在无水有机溶剂中反应生成。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征为所述有机碱为乙醇钠或甲醇钠。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征为所述无水有机溶剂为无水乙醇或丙酮。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征为所述反应是在室温条件下进行。
10.一种药用组合物，其特征在于所述组合物含有I型苯丁酸钠。全文摘要
本发明提供了苯丁酸钠的Ⅰ型结晶晶体，及其制备方法，本发明还提供了含有该结晶的药用组合物。
文档编号C07C57/30GK101973868SQ201010541648
公开日2011年2月16日 申请日期2010年11月12日 优先权日2010年11月12日
发明者曲永胜, 李政宇 申请人:北京恒瑞康达医药科技发展有限公司