专利名称：一种丁酸氯维地平的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，更具体地说，涉及一种新型抗高血压药物丁酸氯维地平(Clevidipine Butyrate)的制备方法。
背景技术：
高血压危重症与围术期高血压均是常见且对患者危害极大的疾病，采用静脉注射降压药对其进行治疗能够快速控制血压，从而减少各种并发症的发生。丁酸氯维地平是一种新型静脉注射用二氢吡啶类钙通道拮抗剂，同时也是美国FDA近十年来批准的首个静脉注射用抗高血压药。它起效迅速、作用时间短、易于调控、副作用少、在血液和组织中进行代谢，因而是十分理想的静脉注射用抗高血压药，将是急诊室、手术室和重症监护室患者血压控制的重要选择。涉及丁酸氯维地平原料药的合成方法主要有下列专利和文章:W02000/31035、W01995/12578、CN101759631A、《中国医药工业杂志》，2009,40 (10)，791、《中国医药工业杂志》2010，41 (3)，170、《中国医药工业杂志》2011，42 (7 )，484、《现代药物与临床》2011，26 (1),40, Chem.Pharm, Bull.1994，42，1579、Chem.Pharm, Bull.1993，41，1049、Chem.Pharm, Bull.1993,41, 108。报道的合成方法各有其优缺点。专利W01995/12578报道了多条丁酸氯维地平的合成路线，其实施例只介绍了从中间体II出发通过酯化合成丁酸氯维地平的路线，专利W01995/13066也报道了从中间体II出发通过酯化合成丁酸氯维地平，但中间体II的合成及其他合成路线的反应情况均未提及。`
权利要求
1.一种丁酸氯维地平中间体化合物4- (2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的制备方法，包括如下步骤: (1)将2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸芳香环取代甲酯、3-氨基-2-丁烯酸甲酯混合反应，得到4- (2，3- 二氯苯基)-2，6_ 二甲基-1，4- 二氢吡啶-3-羧酸甲基_5_羧酸芳香环取代甲酯； (2)将4-(2,3- 二氯苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸芳香环取代甲酯进行氢解反应，得到4- (2，3- 二氯苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，乙酰乙酸芳香环取代甲酯或4-(2，3_ 二氯苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸芳香环取代甲酯中所述的芳香环取代甲酯为苯基甲酯、取代的苯甲酯、吡啶甲酯、或取代吡啶甲酯，优选地，为苯基甲酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的氢解反应是在有机溶剂中进行的，优选地，在甲醇、或乙醇中进行。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的氢解反应温度为0-30°C;优选温度为20-25。。。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的氢解反应的反应时间为2-40小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的氢解反应是在存在催化剂的条件下进行的；所述的催化剂为钯碳、钼、氧化钼、或雷尼镍等，优选地，为钯碳。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的氢解反应是在加压的条件下进行的。
8.根据权利要求7 所述的制备方法，其中，所述的加压的条件是压力为0.5-5atm，更优选压力为1-1.2atm。
9.一种丁酸氯维地平中间体化合物4- (2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸的制备方法，包括如下步骤: (1)将2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸苯甲酯、3-氨基-2-丁烯酸甲酯混合反应，得到4- (2，3- 二氯苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氢吡啶-3-羧酸甲基_5_羧酸苯甲酯； (2)将4-(2，3-二氯苯基)-2，6_ 二甲基-1，4- 二氢吡啶_3_羧酸甲基_5_羧酸苯甲酯进行氢解反应，得到4-(2，3_ 二氯苯基)-2，6_ 二甲基-1，4- 二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸； 其中，所述的氢解反应是在有机溶剂中进行的，优选地，在甲醇、或乙醇中进行； 所述的氢解反应温度为0-30°C ;优选温度为20-25°C ； 所述的氢解反应的反应时间为2-40小时； 所述的氢解反应是在存在催化剂的条件下进行的；所述的催化剂为钯碳、钼、氧化钼、或雷尼镍等，优选地，为钯碳； 所述的氢解反应是在加压的条件下进行的，优选地，压力为0.5-5atm，更优选压力为1-1.2atm。
10.一种丁酸氯维地平的制备方法，包括: i)4- (2,3- 二氯苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氢吡啶-3-羧酸甲基_5_羧酸的制备； ii)4- (2,3- 二氯苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氢吡啶-3-羧酸甲基_5_羧酸与正丁酸氯甲酯反应，得到丁酸氯维地平；其中，4- (2，3- 二氯苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氢吡啶-3-羧酸甲基_5_羧酸的制备是采用权利要求1至9中 任一权利要求所述的制备方法。
全文摘要
本发明公开了一种丁酸氯维地平的制备方法，包括将4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸芳香环取代甲酯氢化制备4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基-5-羧酸，再与正丁酸氯甲酯反应制备丁酸氯维地平。该合成路线原料易得，反应条件温和，操作简便，成本低，适合工业化生产。
文档编号C07D211/90GK103073485SQ20131001801
公开日2013年5月1日 申请日期2013年1月17日 优先权日2013年1月17日
发明者郭景军, 吴俊帽, 高传夫, 郭勇, 王士辉, 张晓峰, 田丽娜, 田凤鸣 申请人:北京嘉林药业股份有限公司