专利名称：一种丁酸氯维地平关键中间体的新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸的制备方法。
丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)，化学名为4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-l,4-二氢吡啶 -3,5-二褻酸甲基(丁酰氧基甲基)酯，结构式如下，是一种新型静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻 滞药，选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流。由Medicines Company公司研帝U， 于2008年8月1日经美国FDA批准上市。与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高 血压药不同，本品起效快，消除也快，不在体内蓄积，毒副作用小。主要用于治疗口服无效 或不易口服的严重高血压，以及心脏手术、经皮冠状动脉介入治疗等手术后血压控制。
4-(2，3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)是合成丁酸氯维地平 的重要中间体，结构式如下
己有的4-(2,3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的合成路线 主要是以2，3-二氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、乙酰乙酸(2-甲硫萄乙酯为起始原料，进行环 化縮合反应，后与碘甲垸反应生成相应的二甲基硫盐，再经氢氧化钠选择性水解得4-(2，3-二 氯苯基H，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)(Yakhak Hoechi， 1989， 33(4):219-225)。该方法存在以下不足(1)原料乙酰乙酸(2-甲硫基)乙酯的制备需用到恶臭且有毒的2-甲硫基乙醇，且收率低，不易得。(2)使用价格昂贵的碘甲烷。(3)反应步骤长，操作繁琐。反 应式如下
背景技术：
发明内容
本发明的目的是针对以上路线的不足，提供一条制备4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-: 氢-5-甲氧基羰基-34喊羧酸的新方法，本发明的合成路线如下
<formula>formula see original document page 5</formula>("> (I)
本发明以便宜易得的乙酰乙酸甲酯、浓氨水、2，3-二氯苯甲醛为起始原料，在甲醇中直接 环化縮合得4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸甲酯(n)， (n)经氢氧化钠 部分水解得4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1,4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(1)，反应步骤短， 反应条件温和，后处理简单，成本较低。
本发明的合成步骤
(1) 以乙酰乙酸甲酯、浓氨水、2，3-二氯苯甲醛为原料经环化縮合得4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸甲酯(n)。
该反应不需另加催化剂可直接实现，原料乙酰乙酸甲酯、浓氨水、2，3-二氯苯甲醛的摩尔 比为2:4:1，所用溶剂为d C4的醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、苯、 甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己垸、环己烷、乙腈、DMF。反应时间为5 15小 时，反应温度为50 150。C。优选溶剂为甲醇、乙醇，反应时间为8 12小时，反应温度为 60 11(TC，优选重结晶溶剂为95%乙醇，优化后的工艺，收率为82.7免，比文献(中国药科 大学学报,1995,26(2)，65 67)报道的收率提高52.3免。
(2) 化合物(n)在碱性条件下部分水解，后经酸处理得到产品4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二 甲基-l，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(1)。
化合物(n)与所述碱的摩尔比为1: (5 12)，反应时间为2 18小时，反应温度为40 150°C。所使用的碱为d C8的醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氨基钠 、丁基锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠 、碳酸氢钾、碳酸铯、DBU、金属钠或钾。所使用的酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝 酸、磷酸、醋酸、高氯酸。所使用的溶剂为Q C8的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、 乙醚、水、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、1，4-二氧六环、甲苯、二甲 苯、苯、石油醚、正己烷、环己烷、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、DMF、 DMA以及由它们组成的混合溶剂。 具体实施方法
下面实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。 实施例
4-(2，3-二氯苯基H，4-二氢-2，6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲酯(n)
2，3-二氯苯甲醛(10.0g, 57mmo1)、乙酰乙酸甲酯(13.3g， 114mmol)和25免氨水(15.5g, 228 mmol)加至甲醇(15ml)中，搅拌，回流10h，反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用95%乙醇重结 晶得淡黄色晶体n(17.5g， 82.7%)(文献:30,4%)， mpl86 188。C。 iHNMR(CDCl3):7.29-7.06 (m，3H，Ar画H)， 5.68(brs， 1H,-NH)， 5.47(s， 1H， C4-H)， 3.60(s， 6H， 2x-COOCH3)， 2.31(s， 6H， 2x-CH3)。
4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)
n(12.0g, 32mmol)溶于甲醇(173ml)中，加入40%NaOH溶液(35.2ml)，搅拌，回流15h， 反应液减压浓縮蒸除甲醇，冷却至室温，加入水(350ml)，抽滤，滤液用6mol/LHCl调至PH 2 3，析出固体，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体I (8.4g， 72.4%)， mp 177 180°C。 iHNMR(DMSO-D6):8.09(s， 1H， COOH)， 7.93(brs, 1H， -NH)， 7.10-7.26(m， 3H， Ar-H)， 5.39(s， 1H， C4-H)， 3.42(s， 3H,-OCH3)， 2.17(s, 6H， 2x-CH3 )。
权利要求
1.一种4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的制备方法，其特征是通过下述二步反应(a)以乙酰乙酸甲酯、浓氨水、2，3-二氯苯甲醛为原料经环化缩合得4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸甲酯(II)(b)化合物(II)在碱性条件下部分水解后，经酸处理得到产品4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)。
2. 根据权利要求l(a)所述的一种4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1,4-二氢-3，5-吡啶二羧酸甲酯(n)的制备方法，其特征在于原料乙酰乙酸甲酯、浓氨水、2，3-二氯苯甲醛的摩尔比为2:4:1。
3. 根据权利要求l(a)所述的一种4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢-3,5-吡啶二羧酸甲酯(n)的制备方法，其特征在于所用重结晶溶剂为95%乙醇。
4. 根据权利要求l(b)所述的一种4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡症羧酸(I)的制备方法，其特征在于所使用的碱为d Cs的醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、LDA、'氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、DBU、金属钠或钾。
5. 根据权利要求l(b)所述的一种4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的制备方法，其特征在于所使用的酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、憐酸、酉昔酸、高氯酸。
6. 根据权利要求l(b)所述的一种4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-l,4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的制备方法，其特征在于所使用的溶剂为d Cs的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、水、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、1，4-二氧六环、甲苯、二甲苯、苯、石油醚、正己烷、环己垸、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇双甲醚、DMF、DMA以及由它们组成的混合溶剂。
7. 根据权利要求l(b)所述的一种4-(2,3-二氯苯基)-2，6-二甲基-l,4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的制备方法，其特征在于化合物(n)与所述碱的摩尔比为1: (5 12)，反应时间为2 18小时，反应温度为40 150。C。
8. 根据权利要求1所述的一种4-(2，3-二氯苯基)-2,6-二甲基-l，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的制备方法，其特征在于通过下式化合物关键中间体进行反应，其结构为<formula>formula see original document page 3</formula>
全文摘要
本发明涉及一种4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)的制备方法。其特征在于用乙酰乙酸甲酯、浓氨水、2，3-二氯苯甲醛为原料直接环化缩合得4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸甲酯(II)，II在碱性条件下部分水解得到产品4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(I)，本方法优点在于起始原料便宜易得，降低了生产成本，反应操作简单，易于工业化。
文档编号C07D211/00GK101602710SQ20091002776
公开日2009年12月16日 申请日期2009年5月20日 优先权日2009年5月20日
发明者张明亮, 曹秀芝, 陈国华 申请人:中国药科大学