专利名称：一种制备三氯苯达唑的方法
技术领域：
本发明涉及化学合成方法，特别是一种三氯苯达唑的制备方法。
背景技术：
三氯苯达唑，又名肝蛭净，化学名称5-氯-6- (2， 3-二氯苯氧基) -2-甲硫基-lH-苯并咪唑，白色至类白色粉末结晶，熔点174 178"C。 三氯苯达唑是一种高效抗肝吸虫药，对牛、羊肝吸虫的成虫、幼虫均呈高效， 优于硝氯酚。口服安全，副作用小，耐受性好，为治疗肝吸虫病首选药物， 并可与噻苯达唑、苯硫咪唑、左旋咪唑同服。
在制备方面《广州化学》第29巻第4期刊载的中间体改进方法使用了 价格昂贵且危险性大的金属钠；《中国鲁药杂志》2003年第9期刊载的三氯 苯达唑合成工艺研究，以1.2.4-三氯苯为起始路线，经硝化后再高压氨化， 并且反应温度在19(TC，反应中要用到4MPa的高压，具有较大的危险性； 《中国医药工业杂志》2001年第9期刊载《抗肝吸虫药三氯苯达唑的合成》， 同样以1.2.4-三氯苯为起始原料，反应中用到高压设备，不安全，另外成 品的制备运用碘甲烷，价格昂贵。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺安全、路线简单、成本低的三氯苯达唑的 制备方法。
本发明以3， 4-二氯苯胺为起始原料，依次经酰化、硝化、水解、醚 化、还原、环合，制得4-氯-5- (2， 3-二氯苯氧基)-2-巯基-1H -苯并咪唑，再用硫酸二甲酯为甲基化剂，合成三氯苯达唑。
本发明避开了金属钠危险品的使用，避免了高压反应，使用了廉价易得 的硫酸二甲酯作甲基化剂，收率与文献报道相当，工艺简化，反应条件温和，
4生产成本低廉，环境友好，利于工业化生产。如果需要，还可通过重结晶制 得高纯度成品。
另，本发明所述酰化是在80 145"C温度条件下进行，所述酰化剂为醋 酸或醋酐或乙酰氯。
所述酰化时间为1 6小时。
所述硝化是在-10 4(TC温度条件下进行，硝化剂为硝酸、或硝酸与醋 酸的混合物、或硝酸与硫酸的混合物、或硝酸钾，硝化剂用量和酰化物用量 的摩尔比为1 3 : 1，硝化溶剂为硫酸，硫酸用量为酰化物的体积比为2 15 1。
所述水解介质为碳酸钠或碳酸钾或氢氧化钠或氢氧化钾，水解温度为 20 100°C。
在50 180'C温度条件下，采用2， 3 - 二氯苯酚为醚化剂进行醚化反应， 所述醚化反应的催化剂为相转移催化剂四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三辛 基甲基氯化铵、三乙基节基氯化铵、十二垸基磺酸钠中的一种，醚化反应的 溶剂为DMSO、 DMF、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种，醚化反应的成 盐试剂为碳酸钠或碳酸钾或氢氧化钾或氢氧化钠。
所述还原以甲醇、乙醇或异丙醇中的任一种为溶剂，采用铁粉对醚化物 进行还原反应，采用的电解质为硫酸、盐酸、醋酸、甲酸、硫酸铵、氯化铵、 氯化钙中的一种。
在50 140'C温度条件下，将还原物与二硫化碳进行环合，环合时采用 DMF、甲醇、乙醇、乙腈中的任一种为溶剂。
所述甲基化合成三氯苯达唑的反应温度为20 80°C。
硫酸二甲酯与4-氯-5- (2， 3-二氯苯氧基)-2-巯基-1H-苯并 咪唑的摩尔比为1 3 : 1。
具体实施例方式
操作步骤1、 酰化物{3， 4-二氯乙酰苯胺(3) }制备
在80 145'C温度条件下，将3， 4-二氯苯胺10g投入反应瓶，加入 100g醋酸搅拌溶解，升温至回流，滴加15g乙酰氯，加完，回流5小时， 排尽氯化氢气体，再加入水200ml，抽滤，得到酰化物llg。
2、 硝化物{4， 5 - 二氯-2 -硝基乙酰苯胺(4) }制备 反应瓶中投入硫酸20 150g，酰化物10g，在-10 40。C温度条件下，
滴加硝化剂18g，加完，加水200ml，抽滤，干燥，得到硝化粗品12g，将 粗品用石油醚重结晶，得到精制品9g。以上硝化剂可为硝酸，也可以为硝 酸与醋酸的混合物，还可以为硝酸与硫酸的混合物，或硝酸钾。
3、 水解物{4， 5-二氯-2-硝基苯胺(5) }制备
在20 10(TC温度条件下，将硝化物20g投入反应瓶，加入碳酸钠或碳 酸钾或氢氧化钠或氢氧化钾9g、水200ml，升温至回流，降温，抽滤，粗品 用石油醚重结晶，得到水解物精制品17g。
4、 醚化物{4-氯-5- (2， 3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺(6) }的 制备
在50 18(TC温度环境下，将水解物10g、 2， 3-二氯苯酚12g投入反 应瓶，再投入溶剂(DMSO、 DMF、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮环丁砜中一 种)100ml、成盐试剂(碳酸钠或碳酸钾或氢氧化钾或氢氧化钠)14g、催化 剂(相转移催化剂四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三辛基甲基氯化铵、三乙 基苄基氯化铵、十二烷基磺酸钠中的一种)0.5g，于15(TC反应12小时，加 入水100ml，抽滤，得到醚化物13g。
5、 还原物{4-氯-5- (2,3-二氯苯氧基)-邻苯二胺(7) }的制备: 20g醚化物、18g铁粉、4g硫酸铵投入反应瓶，加入溶剂(甲醇、乙醇
或异丙醇中的任一种)，回流下滴加电解质(硫酸、盐酸、醋酸、甲酸、硫 酸铵、氯化铵、氯化钙中的一种)llg，反应8小时，降温，加水，抽滤， 得到还原物13.5g。6、 环合物{4-氯-5_ (2， 3-二氯苯氧基)-2-巯基-lH-苯并咪 唑(8) }的制备
反应瓶中投入20g还原物、溶剂(DMF、甲醇、乙醇、乙腈中的任一 种)300ml溶解后，加入二硫化碳8ml，在50 14(TC条件下反应24小时， 将反应液加入到1000ml水中，得到环合物粗品，粗品用石油醚精制，得到 环合物精品。
7、 甲基化成品{4-氯-5- (2， 3-二氯苯氧基)-2-甲硫基-lH-苯并咪唑}的制备
在20 8(TC环境温度下，向反应瓶中加入20g环合物、乙醇800ml，无 水碳酸钾8.5g，于回流下加入硫酸二甲酯18.5g,加完，保温反应3小时， 降温，结晶，过滤，得到三氯苯达唑成品16g。
本发明的反应式为
d"-"jj^^NH2 (CH3CO)2o CI
3, 4-二氯苯胺
CI^^^NHCOCH3
NHCOCH-
HNO，
酰化物,NH2
水解N02
Cl'0\^
-NH
2 CS。
还原物
N、 (CH3)2S04CI\A/0 ^^SH-^
环合物
三氯苯达唑
如果需要，还可将三氯苯达唑原药以甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇中的 -种为溶剂，经重结晶制得高纯度成品。
权利要求
1、一种以3，4-二氯苯胺为起始原料制备三氯苯达唑的方法，其特征在于以3，4-二氯苯胺为起始原料，依次经酰化剂酰化、硝化剂硝化、水解、2，3-二氯苯酚醚化、铁粉还原、二硫化碳环合，制得4-氯-5-(2，3-二氯苯氧基)-2-巯基-1H-苯并咪唑，再用硫酸二甲酯为甲基化剂，合成三氯苯达唑。
2、 根据权利要求1所述制备三氯苯达唑的方法，其特征在于所述酰化 是在80 145。C温度条件下进行，所述酰化剂为醋酸或醋酐或乙酰氯。
3、 根据权利要求2所述制备三氯苯达唑的方法，其特征在于所述酰化 时间为1 6小时。
4、 根据权利要求1所述制备三氯苯达唑的方法，其特征在于所述硝化 是在-10 4(TC温度条件下进行，硝化剂为硝酸、或硝酸与醋酸的混合物、 或硝酸与硫酸的混合物、或硝酸钾，硝化剂用量和酰化物用量的摩尔比为 1 3 : 1，硝化溶剂为硫酸，硫酸用量为酰化物的体积比为2 15 : 1。
5、 根据权利要求1所述制备三氯苯达唑的方法，其特征在于所述水解 介质为碳酸钠或碳酸钾或氢氧化钠或氢氧化钾，水解温度为20 10(TC。
6、 根据权利要求1所述制备三氯苯达唑的方法，其特征在于在50 180 "C温度条件下，采用2， 3 - 二氯苯酚为醚化剂进行醚化反应，所述醚化反 应的催化剂为相转移催化剂四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三辛基甲基氯化 铵、三乙基苄基氯化铵、十二烷基磺酸钠中的一种，醚化反应的溶剂为 DMSO、 DMF、环丁砜、N-甲基吡咯垸酮中的一种，醚化反应的成盐试剂 为碳酸钠或碳酸钾或氢氧化钾或氢氧化钠。
7、 根据权利要求1所述制备三氯苯达唑的方法，其特征在于所述还原 以甲醇、乙醇或异丙醇中的任一种为溶剂，采用铁粉对醚化物进行还原反应，采用的电解质为硫酸、盐酸、醋酸、甲酸、硫酸铵、氯化铵、氯化钙中的一 种。
8、 根据权利要求1所述制备三氯苯达唑的方法，其特征在于在50 140 'C温度条件下，将还原物与二硫化碳进行环合，环合时采用DMF、甲醇、 乙醇、乙腈中的任一种为溶剂。
9、 根据权利要求1所述制备三氯苯达唑的方法，其特征在于所述甲基 化合成三氯苯达唑的反应温度为20 80°C。
10、 根据权利要求9所述制备三氯苯达唑的方法，其特征在于硫酸二甲 酯与4-氯-5- (2， 3-二氯苯氧基)-2-巯基-lH-苯并咪唑的摩尔比 为1 3 : 1。
全文摘要
一种制备三氯苯达唑的方法，涉及化学合成方法，本发明以3，4-二氯苯胺为起始原料，依次经酰化、硝化、水解、醚化、还原、环合，制得4-氯-5-(2，3-二氯苯氧基)-2-巯基-1H-苯并咪唑，再用硫酸二甲酯为甲基化剂，合成三氯苯达唑。本发明避开了金属钠危险品的使用，避免了高压反应，使用了廉价易得的硫酸二甲酯作甲基化剂，收率与文献报道相当，工艺简化，反应条件温和，生产成本低廉，环境友好，利于工业化生产。
文档编号C07D235/00GK101555231SQ20091002741
公开日2009年10月14日 申请日期2009年5月4日 优先权日2009年5月4日
发明者周启伍, 李西宁 申请人:扬州天和药业有限公司