一种三氯苯达唑的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种三氯苯达唑的制备方法，以3，4–二氯苯胺为起始原料，经过在高温135-140℃下酰化，再低温0-5℃硝化、高温90-100℃水解、缩合、水合肼还原、与硫甲基异脲硫酸盐闭环，提纯可得三氯苯达唑成品。本发明避开了金属钠危险品的使用，避免了高压反应，避开了毒性较大的硫酸二甲酯和价格昂贵的碘甲烷作甲基化剂，具有安全性高的特点；使用了价廉易得的硫甲基异脲硫酸盐做甲基化剂，收率与文献报道相当，工艺简化，反应条件温和，而且将原先需要两步合成的工艺改为一步完成，生产成本低廉。
【专利说明】一种三氯苯达唑的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，特别是一种三氯苯达唑的制备方法，属于化工制备领 域。
【背景技术】
[0002] 三氯苯达唑，中文别名为肝蛭净，化学名称5-氯-6 _(2, 3-二氯苯氧基）-2_ 甲硫基苯并咪唑，白色至类白色粉末结晶，熔点174?178°C。三氯苯达唑是一种高效抗肝 吸虫药，对牛、羊肝吸虫的成虫、幼虫均呈高效，优于硝氯酚。口服安全，副作用小，耐受性 好，为治疗肝吸虫病首选药物，并可与噻苯达唑、苯硫咪唑、左旋咪唑同服。
[0003] 目前，现有技术三氯苯达唑的制备方法，存在多样性，但现有技术三氯苯达唑的制 备方法存在诸多问题：危险性大、成本高、制备工艺复杂等等。如《广州化学》第29卷第4 期刊载的中间体改进方法使用了价格昂贵且危险性大的金属钠；又如《中国兽药杂志》2003 年第9期刊载的《三氯苯达唑合成工艺研究》，以1. 2. 4 -三氯苯为起始路线，经硝化后再高 压氨化，并且反应温度在190°C，反应中要用到4MPa的高压，具有较大的危险性；又如《中国 医药工业杂志》2001年第9期刊载《抗肝吸虫药三氯苯达唑的合成》，同样以1. 2. 4 -三氯 苯为起始原料，反应中用到高压设备，不安全，另外成品制备运用的碘甲烷价格昂贵，硫酸 二甲酯毒性较大。又如美国专利US4205077，US4197307以3,4_二氯硝苯基为起始原料， 先做缩合反应再还原、酰化、硝化，又还原，再环合、甲基化得目标产品，采用硫酸二甲酯和 价格昂贵的碘甲烷作甲基化剂作甲基化剂，存在反应路线长、危险系数高、收率低、成本高 的问题。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种安全性高、工艺简单、成本低的三氯苯达唑的制备方 法。
[0005] 本发明的反应历程如下：
【权利要求】
1. 一种三氯苯达唑的制备方法，其特征在于以3,4-二氯苯胺为起始原料，经过在高 温135-140°C下酰化，再低温0_5°C硝化，高温90-100°C水解、缩合、水合肼还原，与硫甲基 异脲硫酸盐闭环，提纯可得三氯苯达唑成品。
2. 根据权利要求1所述的三氯苯达唑的制备方法，其特征在于所述的酰化剂为醋酸、 醋酐或乙酰氯。
3. 根据权利要求1所述的三氯苯达唑的制备方法，其特征在于所述的硝化剂为硝酸或 硝酸钾。
4. 根据权利要求1所述的三氯苯达唑的制备方法，其特征在于所述的缩合催化剂为相 转移催化剂四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基氯化铵、十二烷基磺酸钠中的任意一 种，所述缩合催化剂用量为水解物重量的〇. 1 %?5%。
5. 根据权利要求1所述的三氯苯达唑的制备方法，其特征在于所述水合肼还原中所用 溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种。
6. 根据权利要求1所述的三氯苯达唑的制备方法，其特征在于所述水合肼还原中所用 催化剂为三氯化铁，所述催化剂载体为活性炭。
7. 根据权利要求1或6所述的三氯苯达唑的制备方法，其特征在于水合肼：缩合物 =0. 6-1. 2:1 W/W ;三氯化铁：缩合物=0. 015:0. 03 W/W ;活性炭：缩合物=0. 15-0. 25:1 W/W。
8. 根据权利要求1所述的三氯苯达唑的制备方法，其特征在于所述闭环步骤中pH为 5-6,反应温度为60-70°C，所述的硫甲基异脲硫酸盐的用量为还原物摩尔量的1?3倍。
9. 根据权利要求1所述的三氯苯达唑的制备方法，其特征在于所述提纯溶剂为甲醇、 乙醇、异丙醇和丙酮中的任意一种。
【文档编号】C07D235/28GK104230815SQ201310228126
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年6月7日 优先权日:2013年6月7日
【发明者】朱建民, 张平虎, 张建峰, 刘永林, 闫培杰 申请人:连云港市亚晖医药化工有限公司