一种吉非替尼的制备方法
【专利摘要】本发明公开一种吉非替尼的制备方法。该方法是以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，经过4步反应合成得到2-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（化合物A），然后与3-氯-4-氟苯胺的希夫碱（化合物B）环合得到4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）丙氧基]喹唑啉（吉非替尼）。该方法原料简单易得，操作简便，条件温和，总收率高达80%，尤其适应于工业化生产。
【专利说明】一种吉非替尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种吉非替尼（Gefitinib，4- (3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧 基-6-[3- (4-吗啉基）丙氧基]喹唑啉）的制备方法，属于医药化工领域。
【背景技术】
[0002] 吉非替尼（Gefitinib，商品名：易瑞沙，Iressa)是阿斯利康公司研发的一种可口 服的表皮生长因子酪氨酸激酶的选择性抑制剂。2002年，吉非替尼作为治疗不可手术或者 复发的小细胞肺癌药物首次于日本上市，2003年获得美国及澳大利亚批准用于治疗小细胞 肺癌，2005年进入中国市场，用于治疗接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
【权利要求】
1. 一种吉非替尼的制备方法，该方法包括如下步骤： 1) 以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，根据文献方法（W02004024703)制备重要中间 体2-氨基-4-甲氧基-5- (3-吗啉基）丙氧基苯甲氰(化合物A); 2) 以3-氯-4-氟苯胺和N, N-二甲基甲酰胺二缩甲醒为原料制备3-氯-4-氟苯胺的 希夫碱(化合物B); 3 )化合物A与化合物B直接环合反应得到目标化合物4- (3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲 氧基-6-[3- (4-吗啉基）丙氧基]喹唑啉，即吉非替尼。
2. 根据权利要求1所述吉非替尼的制备方法，其特征在于以化合物A和化合物B为原 料，在醋酸、丙酸或丁酸溶剂中进行环合反应，优选醋酸作溶剂，制备得到吉非替尼。
3. 根据权利要求1所述吉非替尼的制备方法，化合物A与化合物B的投料摩尔比为1:1 -1:3,优选 1:1 - 1:1. 5。
4. 根据权利要求1所述吉非替尼的制备方法，环合反应温度为60°C _130°C，优选 10(TC -130。。。
5. 根据权利要求1所述吉非替尼的制备方法，环合反应时间为2h-10h，优选4-6h。
6. 根据权利要求1所述吉非替尼的制备方法，其特征在于采用该方法制备得到的吉非 替尼总收率高达80% (以化合物A计算)，其HPLC.纯度大于99%。
【文档编号】C07D239/94GK104230823SQ201310227811
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年6月8日 优先权日:2013年6月8日
【发明者】尚德斌, 李能刚 申请人:重庆圣华曦药业股份有限公司, 重庆汇智药物研究院有限公司, 重庆常捷医药化工有限公司