专利名称：一种吉非替尼的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药化合物合成领域，具体地说涉及一种4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-曱氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼)的制备 方法。
背景技术：
4_(3_氯_4_氟苯基氨基)-7-曱氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)喹唑啉(吉非 替尼，Gefitinib，商品名易瑞沙，Iressa)是表皮生长因子(EGFR )酪氨酸激酶的选择性抑制剂，目前临床主要用于非小细胞肺癌的治 疗。
Gefitinib
吉非替尼分子结构式
吉非替尼的合成路线主要是阿斯特拉曾尼卡有限公司的K. H.吉布 森报道的(WO9633980, CN96193526),其合成路线如下该路线以6, 7-二曱氧基-3, 4-二氢喹唑啉-4-酮为原料，用曱 磺酸和L-蛋氨酸选择性脱掉6位曱基，乙酰化保护，，接着氯代，和 3-氯-4-氟苯胺胺化，脱保护，最后和卣代-3-吗啡啉基丙烷反应得到 吉非替尼。该方法要使用大量的甲磺酸和L-蛋氨酸脱曱基，这两种 试剂无法回收，环境污染大，反应的收率也比较低(<50%)。
中国药科大学的金波等(中国药科大学学报，2005， 36， 92-94 )基本采用该专利方法制备得到吉非替尼，也存在环境污染大，反应 收率低的问题。
阿斯特拉曾尼卡有P艮^^司的J. P.吉尔岱和D.莫笛对公司原合 成方法进行了改进，设计了一个适合工业化的合成路线( WO2004024703 ):该路线以异香兰素为原料，先将醛基转化为氰基，然后硝化，还
原硝基，水解氛基为酰胺，环合，氯代，最后和3_氯-4-氟苯胺反应 得到吉非替尼。该方法虽有改进，可以进行工业化生产，但其氰基的 水解比较难控制，不可避免有水解到酸的副产物。
沈阳药科大学的袁立等(中国药物化学杂志，2005， 15， 39)采 用3_羟基4-曱氧基苯曱酸曱酯为原料，路线和J. P.吉尔岱等的方法 基本类似，也存在反应副产物多的缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种吉非替尼的制备方法， 以解决现有技术中的缺陷。
本发明所提供的吉非替尼的制备方法，其具体步骤为
① 以异香兰素为原料，和盐酸羟胺反应将醛基转化为M得到化 合物1;
② 化合物1和1-氯-3-吗啡啉丙烷在无机或有4几碱作用下反应得 到化合物2;③ 化合物2在混酸中硝化得到化合物3;
④ 化合物3氧化得到化合物4;
⑤ 化合物4还原得到化合物5;
⑥ 化合物5环化得到化合物6;
⑦ 化合物6经氯代后和3-氯-4-氟苯胺反应得到吉非替尼。 其中化合物1-6的具体结构式见"吉非替尼的合成路线图"中的标识。
其中步骤①中，反应的溶剂为苯、曱苯、二曱苯、二曱基甲酰 胺或二曱亚砜；脱水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、醋酐或二氯亚砜；
步骤②中，反应的溶剂为苯、曱苯、二曱苯、二曱基曱酰胺或二 曱亚砜；无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；有机碱为 三乙胺、二异丙基乙基胺、三曱胺、三丙胺或三正丁胺；催化剂为四 丁基碘化铵，四丁基溴化铵或四丁基氯化铵；
步骤③中，混酸为醋酸与硝酸、辟u酸与硝酸、醋酸与发烟硝酸、 醋酸与硫酸和发烟硝酸、或硫酸与发烟硝酸；反应温度为O-70度；
步骤④中，反应的溶剂为二曱基甲酰胺、二曱亚砜、曱醇、乙醇 或异丙醇；氧化试剂为过氧化氢、过氧化叔丁醇、过硼酸钠、过硼酸 钾或过氧化苯曱酸，优选过氧化氢、过硼酸钠；
步骤⑤中，反应的溶剂为1-4碳的醇或乙酸乙酯，优选曱醇和 乙醇；催化剂为2%-20% (重量百分比)含量的把碳、盐酸或醋酸； 还原试剂为氢气、曱酸铵、甲酰铵、铁粉、锌粉或保险粉；
步骤 中，环化试剂为甲酸或曱酰胺；步骤⑦中，氯代试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷
或三氯氧膦；溶剂为曱苯、二氯曱烷、二曱亚砜、正己烷或二氯乙烷。本发明的具体的合成路线如下所示
Gefitlnlb
吉非替尼的合成路线图本领域技术人员根据上述技术方案，结合具体实施例，不经过创造性劳动可以实现本发明。本发明的优点在于
一、 本发明避免了现有技术中必须脱曱基，上保护和脱保护的方法，缩短了合成路线；
二、 将硝基还原再水解氰基改为氧化氰基然后再还原硝基，从而避免了氰基水解过程中水解过头的风险；
三、 先氧化氰基到酰胺，产物是固体，水溶性差，可以很容易离心，避免使用大量溶剂萃取。
四、 所有反应条件都很温和，适于工业化生产。
具体实施例方式
以下的实施例只是用于说明本发明，而非限制本发明。实施例1
①化合物1的合成10L四口瓶中加入5L重蒸曱苯，搅拌下加入原料异香兰素lkg，500g盐酸羟胺，160g对曱苯磺酸和5kg无水碌b酸《美，加热回流6小时，冷至室温，过滤，滤饼用热的乙酸乙酯热提至TLC检测无产品，合并，水洗，饱和盐水洗，干燥，浓缩至产品大量析出，加入2. 5L石油醚，抽滤，少量石油醚洗涤，干燥得产品750g左右。
② 化合物2的合成
化合物l (lkg), 3-吗啡啉-1-氯丙烷2kg,碳酸钾3kg,四丁基硪化铵500g和5升DMSO加入10升四口瓶中，加热回流，TLC检测反应完全后，冷却，倒入10升冰水中，用二氯曱烷萃取，盐水洗涤，干燥，浓缩得到产品化合物2 (1. 5kg )，备用。
③ 化合物3的合成
将化合物2 (lkg )溶于5升醋酸中，滴加到冷至0度的硝酸(3升)，中，控制温度不超过10度，加毕，搅拌至反应结束，搅拌下倒入50升水水中，析出大量固体，搅拌30分钟后离心，水洗，烘千，甲醇重结晶得化合物3 (lkg)。
④ 化合物4的合成
将化合物3 (lkg )加入DMSO ( 2升)中，加入2kg碳酸钾，快速滴加双氧水l升，加完，倒入20升水水中，析出大量固体，离心，干燥，烘干得化合物4 (lkg )。
⑤ 化合物5的合成
将化合物4(lkg)加入8升曱醇中，加入lkg曱酸铵，200g Pd/C，加热回流，反应完全后，冷至室温，抽滤，滤液浓缩干，剩余物化合物5直接用于下一步反应。
⑥ 化合物6的合成
将化合物5 (lkg )加入到4升甲酰胺和4升甲酸的混合液中， 加热回流反应至原料消失，冷却至室温，水箱中放置过夜，抽滤，滤 饼用丙酮洗涤，烘千，得到化合物6约800g。
⑦ 吉非替尼的合成
将化合物6 (lkg)加入到20升二氯亚砜中，加毕加入50毫升 DMF,加热回流，固体溶解后再反应30分钟，小心减压蒸出过量的二 氯亚砜，冷却至室温，加入二氯甲烷溶解，小心加到饱和碳酸氢钠溶 液中，有大量气体产生，调pH至中性，水洗，干燥，浓缩，得到的 产品和间氨基苯乙炔盐酸盐500g加入10升四口瓶中，加入5升DMF， 置换氮气保护，加热至100度反应，反应过夜后冷却到10度，抽滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤，烘干得产品吉非替尼盐酸盐约lkg,用曱醇重 结晶，含量99.2%。将吉非替尼盐酸盐溶于热水中，用氨水调pH到 8-9,析出大量固体，离心，千燥得吉非替尼约800g，含量99.2%。 光镨数据和文献吻合。
实施例2
①化合物1的合成
10L四口瓶中加入5L重蒸甲苯，搅拌下加入原料异香兰素lkg, 500g盐酸羟胺，160g对甲笨璜酸和4kg无水石克酸钠，加热回流16小 时，冷至室温，过滤，滤饼用热的乙酸乙酯热提至TLC检测无产品， 合并，水洗，饱和盐水洗，干燥，浓缩至产品大量析出，加入2. 5L
10石油醚，抽滤，少量石油醚洗涤，干燥得产品800g左右。
② 化合物2的合成
化合物l (lkg)， 3-吗啡啉-1-氯丙烷2kg,碳酸钾3kg，四丁基 溴化铵100g和5升DMF加入10升四口瓶中，加热回流，TLC检测反 应完全后，冷却，倒入10升水水中，用二氯曱烷萃取，盐水洗涤， 干燥，浓缩得到产品化合物2 (1.45kg)，备用。
③ 化合物3的合成
将化合物2 (lkg )溶于5升醋酸中，滴加到冷至0度的硝酸(3 升)和硫酸(1升)中，控制温度不超过10度，加毕，搅拌至反应 结束，搅拌下倒入50升冰水中，析出大量固体，搅拌30分钟后离心， 水洗，烘干，曱醇重结晶得化合物3 (lkg)。
④ 化合物4的合成
将化合物3 (lkg )加入DMSO ( 2升)中，加入lkg碳酸钠，快 速滴加双氧水l升，加完，倒入20升冰水中，析出大量固体，离心， 干燥，烘干得化合物4 (lkg )。
⑤ 化合物5的合成
将化合物4( lkg)加入8升乙醇中，加入lkg甲酸铵，200g Pd/C, 加热回流，反应完全后，冷至室温，抽滤，滤液浓缩干，剩余物化合 物5直接用于下一步反应。
化合物6的合成 将化合物5 (1 kg )加入到4升曱酰胺和4升曱酸的混合液中， 加热回流反应至原料消失，冷却至室温，冰箱中放置过夜，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，烘千，得到化合物6约800g。 ⑦吉非替尼的合成
将化合物6 (lkg )加入到15升二氯亚砜中，加毕加入100毫升 DMF，加热回流，固体溶解后再反应30分钟，小心减压蒸出过量的二 氯亚砜，冷却至室温，加入二氯甲烷溶解，小心加到饱和碳酸氢钠溶 液中，有大量气体产生，调pH至中性，水洗，干燥，浓缩，得到的 产品和间氨基苯乙炔盐酸盐500g加入10升四口瓶中，加入5升DMSO, 置换氮气保护，加热至100度反应，反应过夜后冷却到IO度，抽滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤，烘干得产品吉非替尼盐酸盐约lkg，用曱醇重 结晶，含量99.2%。将吉非替尼盐酸盐溶于热水中，用氨水调pH到 8-9,析出大量固体，离心，千燥得吉非替尼约780g,含量99. 1%。 光i普lt据和文献吻合。
实施例3
① 化合物1的合成
10L四口瓶中加入5L重蒸苯,搅拌下加入原料异香兰素lkg， 500g 盐酸羟胺，160g对甲苯磺酸和5kg无水硫酸镁，加热回流10小时， 冷至室温，过滤，滤饼用热的乙酸乙酯热提至TLC检测无产品， 合并，水洗，饱和盐水洗，干燥，浓缩至产品大量析出，加入2. 5L 石油醚，抽滤，少量石油醚洗涤，干燥得产品780g左右。
② 化合物2的合成
化合物l (lkg)， 3-吗啡啉-1-氯丙烷3kg,碳酸钾2kg，四丁基 溴化铵250g和5升DMSO加入10升四口瓶中，加热回流，TLC检测
12反应完全后，冷却，倒入10升冰水中，用二氯甲烷萃取，盐水洗涤， 干燥，浓缩得到产品化合物2 U.55kg),备用。
③ 化合物3的合成
将化合物2 (lkg )溶于5升醋酸中，滴加到冷至0度的硝酸(3 升)和硫酸(1升)中，控制温度不超过30度，加毕，搅拌至反应 结束，搅拌下倒入50升冰水中，析出大量固体，搅拌30分钟后离心， 水洗，烘干，甲醇重结晶得化合物3 (lkg)。
④ 化合物4的合成
将化合物3 (lkg )加入DMSO ( 2升)中，加入200g碳酸钾，快 速滴加双氧水l. 5升，加完，倒入20升水水中，析出大量固体，离 心，干燥，烘干得化合物4 (lkg)。
⑤ 化合物5的合成
将化合物4(lkg )加入8升乙醇中，加入lkg甲酸铵，100g Pd/C, 加热回流，反应完全后，冷至室温，抽滤，滤液浓缩干，剩余物化合 物5直接用于下一步反应。
化合物6的合成 将化合物5 (lkg)加入到5升曱酰胺和2升甲酸的混合液中， 加热回流反应至原料消失，冷却至室温，水箱中放置过夜，抽滤，滤 饼用丙酮洗涤，烘干，得到化合物6约780g。
⑦吉非替尼的合成
将化合物6 (lkg )加入到25升二氯亚石风中，加毕加入100毫升 DMF，加热回流，固体溶解后再反应30分钟，小心减压蒸出过量的二
13氯亚砜，冷却至室温，加入二氯曱烷溶解，小心加到饱和碳酸氢钠溶
液中，有大量气体产生，调pH至中性，水洗，干燥，浓缩，得到的 产品和间氨基苯乙炔盐酸盐450g加入10升四口瓶中，加入5升DMSO， 置换氮气保护，加热至120度反应，反应过夜后冷却到IO度，抽滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤，烘干得产品吉非替尼盐酸盐约1. lkg,用曱醇 重结晶，含量99.2%。将吉非替尼盐酸盐溶于热水中，用氨水调pH 到8-9,析出大量固体，离心，干燥得吉非替尼约850g，含量99. 0 %。光谱数据和文献吻合。
权利要求
1、一种吉非替尼的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤①以异香兰素为原料，和盐酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物1；②化合物1和1-氯-3-吗啡啉丙烷在无机或有机碱作用下反应得到化合物2；③化合物2在混酸中硝化得到化合物3；④化合物3氧化得到化合物4；⑤化合物4还原得到化合物5；⑥化合物5环化得到化合物6；⑦化合物6经氯代后和3-氯-4-氟苯胺反应得到吉非替尼。
2、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤①中，反 应的溶剂为苯、曱苯、二甲苯、二曱基曱酰胺或二曱亚砜；脱水剂为 无水碌u酸钠、无水碌l酸4美、醋酐或二氯亚石风。
3、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤②中，反应 的溶剂为苯、曱苯、二曱苯、二曱基曱酰胺或二曱亚砜；无机碱为碳 酸钠、碳酸钾、碳酸氬钠或碳酸氬钾；有机碱为三乙胺、二异丙基乙 基胺、三甲胺、三丙胺或三正丁胺；催化剂为四丁基碘化铵、四丁基 溴化铵或四丁基氯化铵。
4、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤③中，混酸 为醋酸与硝酸、碌b酸与硝酸、醋酸与发烟硝酸、醋酸与^克酸和发烟硝 酸、或硫酸与发烟硝酸；反应温度为0-70度。
5、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤④中，反应 的溶剂为二甲基曱酰胺、二曱亚砜、曱醇、乙醇或异丙醇；氧化试剂为过氧化氢、过氧化叔丁醇、过硼酸钠、过硼酸钾或过氧化苯曱酸。
6、 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的氧化试剂为过氧化氢或过硼酸钠。
7、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤⑤中，反应的溶剂为l-4碳的醇或乙酸乙酯；催化剂为2%-20%含量的4巴碳、盐酸或醋酸；还原试剂为氢气、曱酸铵、曱酰铵、铁粉、锌粉或保险粉。
8、 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于反应的溶剂为曱醇或乙醇。
9、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤⑥中，环化试剂为曱酸或曱酰胺；
10、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤⑦中，氯代试剂为二氯亚^5风、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧膦；溶剂为曱苯、二氯曱烷、二曱亚砜、正己烷或二氯乙烷。
全文摘要
本发明公开了一种吉非替尼的制备方法。该方法以异香兰素为原料，合成得到7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)喹唑啉-4-酮，直接氯化得到的产品和3-氯-4-氟苯胺反应得到盐酸吉非替尼，中和掉盐酸得到吉非替尼。该方法反应条件温和，适于工业化生产。
文档编号C07D239/94GK101463012SQ20071017247
公开日2009年6月24日 申请日期2007年12月18日 优先权日2007年12月18日
发明者晓 何, 廖立新, 杨继东, 林复兴, 鑫 沈, 詹华杏 申请人:上海百灵医药科技有限公司