一种卡比替尼的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种卡比替尼的合成方法。该方法将(R)?N?Boc?2?甲酸哌啶先后与硝酸银(或氧化汞)、溴水分别进行成盐反应和溴化反应；将得到的(R)?N?Boc?2?溴哌啶与镁条先反应生成格氏试剂，再与1?苄氧羰基氮杂环丁烷?3?酮进行格氏反应；将得到的1?苄氧羰基?3?羟基?3?[(2S)?N?Boc?2?哌啶基]?氮杂环丁烷进行脱氨基保护反应；将得到的3?羟基?3?[(2S)?N?Boc?2?哌啶基]?氮杂环丁烷与2,3,4?三氟苯甲酰氯进行酰胺化反应；将得到的[2,3,4?三氟苯基][3?羟基?3?(2S)?N?Boc?2?哌啶基?1?氮杂环丁基]甲酮与2?氟?4?碘苯胺进行取代反应，最后进行脱氨基保护反应，得到卡比替尼。该方法的工艺路线合理简洁，操作简化，成本较低，是一种绿色环保方法，适用于工业化生产。
【专利说明】
一种卡比替尼的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种用于治疗黑色素瘤的抗肿瘤新 药卡比替尼的合成方法。
【背景技术】
[0002] MEK蛋白激酶抑制剂卡比替尼(Cobimetinib)的化学名为[3,4_二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基][3-羟基-3-[(2S)-2-哌啶基]-1-氮杂环丁基]甲酮，其化学结构式为：
[0004] 卡比替尼是美国Exelixis公司和Genentech公司联合研发的抗肿瘤新药，商品名 为Cotellic，后来由瑞士罗氏公司开发用于实体瘤治疗。卡比替尼是一款口服小分子MEK抑 制剂，旨在选择性阻断MEK蛋白的活性，从而阻断其下游的信号通路传导，卡比替尼与BRAF 抑制剂威罗菲尼(Vemurafenib，商品名Zelboraf)组合使用治疗具有特定基因突变的晚期 黑素瘤，能有效延长BRAF V600基因突变呈阳性的晚期黑色素肿瘤病患者生命。卡比替尼已 于去年获得美国FDA的上市批准。恶性黑色素瘤具有显著的医疗需求，全世界有超过16万例 确诊病例，每年有4万人死于该疾病，这些都将推动卡比替尼的需求量和销售额并使之有望 成为重镑级医药产品。
[0005] 有关卡比替尼的合成制备方法已有多个专利和文献报道，专利W02007044515A1、 W02008076415A1、W02008124085A2及文献《ACS Medicinal Chemistry Letters 2012， Vol.3，p.416-421.》报道的一种制备卡比替尼的合成路线，其工艺路线如下所示：
[0008] 该合成路线较长，步骤繁琐，其中核心手性中间体为3-羟基-3-[(2S)-N-Boc_2-哌 啶基]-氮杂环丁烷，其需要先制备消旋体，并经过拆分剂(R)-a-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酰 氯的手性拆分得到，由于损失一半的异构体，使得转化率大大降低，只有不到20%的总收 率，因此限制了该工艺路线的工业化应用。
[0009] 专利W02014059422A1提供了制备卡比替尼的不同的路线，以手性的（3S，5R，8aS)_ 六氢-3-苯基-2H-噁唑[3，2-a]吡啶-5-甲腈为起始原料，通过在超低温强碱的作用下，与N-Boc-氮杂环丁烷-3-酮进行加成反应，接着进行还原开环、脱氨基保护反应和酰胺化，最后 经过再脱氨基保护反应及取代反应，制备卡比替尼，其工艺路线如下所示：
[0012] 尽管该合成路线规避了化学拆分法，但由于其手性化合物原料在市场上不易购得 且制备难度大，而且需要在超低温下反应(-70°C )，使得该路线难于实现工业化应用。
[0013] 专利CN104725352A公开的制备卡比替尼及中间体的工艺路线，如下所示：
[0015] 该方法涉及到正丁基锂和超低温下反应(-70~-50°C)，并且需要HPLC手性制备拆 分获得手性结构，因此限制了该工艺路线的工业化放大应用。
[0016] 专利CN105330643A公开的制备卡比替尼的工艺路线如下所示：
[0019] 该合成路线也较长，其中涉及到酰腈化反应，使用的腈基化试剂包括氰化钠、氰化 锌、氰化亚铜或三甲基硅基氰等剧毒试剂，具有高危险性和高污染性，因此增加了工业化生 产操作的难度，不利于工业化生产推广应用。
[0020] 为了寻求更加有效简便地制备卡比替尼，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、 成本低廉、安全环保而藉以适合工业化生产的卡比替尼的合成方法。
【发明内容】
[0021] 针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种新的卡比替尼的合 成路线方法，该方法工艺路线合理、操作简洁、试剂易得和总收率高而得以满足工业化放大 生产要求并能体现优异的绿色安全环保效果。
[0022] 所述卡比替尼的合成路线为：
[0024] 卡比替尼的合成方法的具体步骤如下：
[0025] (1)制备(R)-N-Boc_2-溴哌啶:将(R)-N-Boc_2-甲酸哌啶在碱试剂和溶剂组成的 体系中，先与硝酸银或氧化汞进行成盐反应，然后与溴水进行溴化反应，得到(R)-N-Boc-2-溴哌啶；
[0026] (2)制备1 -苄氧羰基-3-羟基-3- [ (2S) -N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷:将(R) -N-Boc-2-溴哌啶与镁条在溶剂中，先反应生成格氏试剂，然后与1-苄氧羰基氮杂环丁烷-3-酮 进行格氏反应，得到1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷；
[0027] (3)制备3-羟基-3-[(2S)-N-Boc_2-哌啶基]-氮杂环丁烷:将1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷进行脱氨基保护反应，得到3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷；
[0028] (4)制备[2,3,4_三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲 酮:将3-羟基-3-[ (2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷与2，3，4_三氟苯甲酰氯在缚酸剂碱、 溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到[2,3,4_三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌 啶基-1-氮杂环丁基]甲酮；
[0029] (5)制备卡比替尼:将[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(23)4-80(：-2-哌啶基-1-氮 杂环丁基]甲酮与2-氟-4-碘苯胺在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，然后进行 脱氨基保护反应，得到卡比替尼。
[0030] 优选地，步骤(1)所述的碱试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、 碳酸铯、氢氧化铯或碳酸锂;所述的溶剂为四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、1，1， 2,2_四氯乙烷或乙腈;其中，（R)-N-Boc-2-甲酸哌啶、硝酸银或氧化汞、碱试剂、溴水、溶剂 之间的摩尔比为1.0: (1.1~1.5) :(1.1~1.5) :(1.1~1.5) :(10.0~35.0)。
[0031 ]优选地，步骤(2)所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚;其中，（R)-N-Boc- 2-溴哌啶、1-苄氧羰基氮杂环丁烷-3-酮、镁条、溶剂之间的摩尔比为1.0: (1.1~1.5) :(1.1 ~1.5):(10.0~35.0)。
[0032]优选地，步骤(4)所述的缚酸剂碱为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、 吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6_二甲基吡啶、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、三异 丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉;所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、 1，2_二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1，4_二氧六环； 其中，3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷、2,3,4_三氟苯甲酰氯、缚酸剂碱、溶 剂之间的摩尔比为1.0: (1.1~1.5) :(3.5~5.5) :(10.0~35.0)。
[0033]优选地，步骤(5)所述的缚酸剂碱为N，N_二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、 吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6_二甲基吡啶、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、三异 丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉;所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、 1，2_二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1，4_二氧六环； 其中，[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮、2-氟-4-碘苯胺、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0:(l.l~1.5):(3.5~5.5):(10.0~35.0)。 [0034] 优选地，步骤（1)所述的成盐反应的温度为20~30°C，反应时间为10~20分钟；所 述的溴化反应的温度为60~90°C，反应时间为12~24小时;步骤(2)所述的格氏反应的温度 为0~10°C，反应时间为4~12小时;步骤(3)所述的脱氨基保护反应的方法和条件为本领域 此类反应的常规方法和条件。步骤(4)所述的酰胺化反应的温度为40~60°C，反应时间为4 ~12小时;步骤(5)所述的取代反应的温度为40~60°C，反应时间为4~12小时。所述的脱氨 基保护反应的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件。
[0035]本发明所述的一种卡比替尼的合成方法，首先以（R)-N-Boc-2-甲酸哌啶为原料， 通过Hunsdiecker反应获得构型翻转的溴代异构体，进而通过格氏反应，与另一原料1-节氧 羰基氮杂环丁烷-3-酮进行加成对接，得到关键手性中间体1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)_ N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷，接着进行脱氨基保护反应、酰胺化、再脱氨基保护反应及取 代反应，制备得到卡比替尼，该路线方法使用易得手性化合物原料，合理利用Hunsdiecker 反应构建所需的溴代异构体，简化合成步骤。
[0036]本发明提供的技术方案具有以下技术效果:其一，由于各步反应完成之后只作常 规性的后处理和纯化而不需要层析柱纯化，杂质较少、可控，可直接进行下一步反应，因此 简化了操作，同时每一步都能获得较高的收率;其二，本发明的工艺路线起始原料和所用的 试剂易得，合成反应的技术方案合理，通过Hunsdiecker反应和格氏反应的两步即可得到氨 基保护的核心手性中间体1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷，极 大的简化工艺流程，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产；其三，由 于在制备过程中不使用剧毒有害试剂，各单元反应不会产生污染物，因而可以体现绿色环 保安全效果。
【具体实施方式】 [0037] 实施例1
[0038] A)制备(R)_N_Boc_2_ 漠呢陡：
[0039] (R)-N-Boc-2-甲酸哌啶（10.0g，0.04mol)溶于四氯化碳（70mL)，加入氢氧化钾 (2.7g，Ο . 05mol)和硝酸银（8.2g，Ο . 05mol)，反应混合物25°C搅拌10分钟，缓慢加入溴水 (8.4g，0.05mol)，反应混合物70°C搅拌反应15小时，TLC点板确定反应完毕，旋蒸浓缩至干， 缓慢加入水(20mL)，冷却至_10°C析晶3小时，过滤，异丙醇重结晶，得(R)-N-Boc_2-漠哌啶， 类白色固体(9.9g)，收率85.5%，本步骤的反应式如下：
[0041] B)制备1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：
[0042] (R)-N-Boc-2-溴哌啶（9.9g，0.037mol)溶于四氢呋喃（40mL)，加入镁条（l.Og， 0.04mo 1)，反应混合物室温搅拌反应2h至镁条全部溶解，降温至0°C，缓慢滴加1-苄氧羰基 氮杂环丁烷-3-酮(9.2g，0.045mol)的四氢呋喃（40mL)溶液，反应混合物0°C搅拌反应6小 时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至10°C以下，滴加水(20mL)淬灭反应，旋蒸浓缩至干， 加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行 重结晶，得1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷，类白色固体 (12.9g)，收率88.4%，本步骤的反应式如下：
[0044] C)制备3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：
[0045] 1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷（12.98,0.03111〇1)溶 于甲醇(40mL)，加入钯/碳(lg)，通入氢气常压下35°C反应3小时，TLC点板确定反应完毕。抽 滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮 杂环丁烷，白色固体粉末(8.2g)，收率96.3%，本步骤的反应式如下：
[0047] D)制备[2,3,4_三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲 酮：
[0048] 3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷(8.0g，0.03mol)溶于四氢呋喃 (601^)，搅拌，加入2,3,4-三氟苯甲酰氯(7.38,0.037111〇1)，滴加叱1二异丙基乙胺（16.1 8， 0.125mol)，反应混合物50°C搅拌反应8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干， 加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得 [2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(23)-180(：-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮，类白色固体 (11.4g)，收率88.0%，本步骤的反应式如下：
[0050] E)制备卡比替尼：
[0051 ] [2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(23)-.80(：-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮 (11 · 0g，0 · 027mol)溶于四氢呋喃(40mL)，搅拌，加入2-氟-4-碘苯胺(7 · 9g，0 · 033mol)，滴加 N，N-二异丙基乙胺（17.28,0.133111〇1)，反应混合物50°(：搅拌反应8小时，孔(：点板确定反应 完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸 浓缩至干，甲醇重结晶，得卡比替尼，类白色固体（12.4g)，收率88.0%，本步骤的反应式如 下：
[0053] 实施例2
[0054] A)制备(R)-N-Boc_2-溴哌啶：
[0055] (R)-N-Boc-2-甲酸哌啶（22.9278,0.08!11〇1)溶于氯仿（12011^)，加入氢氧化钠 (3.8g，0.094mol)和氧化汞(20.4g，0.094mol)，反应混合物25°C搅拌10分钟，缓慢加入溴水 (16.3g，0. lOmol)，反应混合物80°C搅拌反应12小时，TLC点板确定反应完毕，旋蒸浓缩至 干，缓慢加入水(30mL)，冷却至-10 °C析晶3小时，过滤，异丙醇重结晶，得(R)-N-Boc-2-溴哌 啶，类白色固体(17.2g)，收率82.9 %，本步骤的反应式同实施例1;
[0056] B)制备丨-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N- Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：
[0057] (R)-N-Boc-2-溴哌啶（17.(^，0.064111〇1)溶于甲基叔丁基醚（7011^)，加入镁条 (1.9g，0.077mol)，反应混合物室温搅拌反应2h至镁条全部溶解，降温至0°C，缓慢滴加1-苄 氧羰基氮杂环丁烷-3-酮（17.2g，0.084mol)的甲基叔丁基醚(70mL)溶液，反应混合物5°C搅 拌反应5小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至10 °C以下，滴加水(30mL)淬灭反应，旋蒸 浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合 溶剂进行重结晶，得1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷，类白色 固体(22.7g)，收率90.5%，本步骤的反应式同实施例1;
[0058] C)制备3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：
[0059] 1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷(22.0g，0.056mol) 溶于甲醇(70mL)，加入钯/碳（lg)，通入氢气常压下35°C反应3小时，TLC点板确定反应完毕。 抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]_ 氮杂环丁烷，白色固体粉末(13.7g)，收率95.0%，本步骤的反应式同实施例1;
[0060] D)制备[2,3,4_三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-B0C-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲 酮：
[0061 ] 3-羟基-3-[(2S)-N-B0C-2-哌啶基]-氮杂环丁烷（13.(^，0.05111 〇1)溶于氯仿 (901^)，搅拌，加入2,3,4-三氟苯甲酰氯（12.38,0.063111〇1)，滴加三乙胺(23.18,0.23111〇1)， 反应混合物45 °C搅拌反应9小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸 调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得[2,3,4_三氟 苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮，类白色固体（18.7g)，收率 89.1 %，本步骤的反应式同实施例1;
[0062] E)制备卡比替尼：
[0063] [2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(23)-.80(：-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮 (18 · 5g，0 · 045mo 1)溶于氯仿（80mL)，搅拌，加入2-氟-4-碘苯胺（13 · 8g，0 · 058mo 1)，滴加三 乙胺(20.3g，0.20mol)，反应混合物55°C搅拌反应6小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋 蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇 重结晶，得卡比替尼，类白色固体(20.7g)，收率87.2%，本步骤的反应式同实施例1。
[0064] 实施例3
[0065] A)制备(R)_N_Boc_2_ 漠呢陡：
[0066] (R)-N-Boc-2-甲酸哌啶（18 · 5g，0 · 08mol)溶于二氯甲烷（160mL)，加入氢氧化锂 (2 · 4g，0 · 1 Omo 1)和硝酸银（17 · 1 g，0 · 1 Omo 1)，反应混合物25 °C搅拌1 Omin，缓慢加入溴水 (17.4g，0.1 lmol)，反应混合物90°C搅拌反应10小时，TLC点板确定反应完毕，旋蒸浓缩至 干，缓慢加入水(35mL)，冷却至_10°C析晶3小时，过滤，异丙醇重结晶，得(R)-N-Boc_2-漠哌 啶，类白色固体(18.4g)，收率86.1 %，本步骤的反应式同实施例1;
[0067] B)制备丨-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N- Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：
[0068] (1〇4-8〇。-2-溴哌啶（26.4168,0.07111〇1)溶于乙醚（7011^)，加入镁条（2.2 8， 0.09mo 1)，反应混合物室温搅拌反应2h至镁条全部溶解，降温至0°C，缓慢滴加1-苄氧羰基 氮杂环丁烷-3-酮(20.0g，0.1 Omo 1)的乙醚(70mL)溶液，反应混合物3 °C搅拌反应7小时，TLC 点板确定反应完毕，反应液降至l〇°C以下，滴加水(30mL)淬灭反应，旋蒸浓缩至干，加入乙 酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶， 得1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷，类白色固体(25.0g)，收率 92.0%，本步骤的反应式同实施例1;
[0069] 〇制备3-羟基-3-[(2S)-N- Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：
[0070] 1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷(25.0g，0.064mol) 溶于甲醇（l〇〇mL)，加入钯/碳(1.8g)，通入氢气常压下35°C反应3小时，TLC点板确定反应完 毕。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶 基]-氮杂环丁烷，白色固体粉末(15.8g)，收率96.3%，本步骤的反应式同实施例1;
[0071] D)制备[2,3,4_三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲 酮：
[0072] 3-羟基-3-[ (2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷（15 · 8g，0 · 06mol)溶于乙腈 (100111〇，搅拌，加入2,3,4-三氟苯甲酰氯（15.68,0.08111〇1)，加入4-二甲氨基吡啶（37.7 8， 0.31mol)，反应混合物60°C搅拌反应6小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至干， 加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得
[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(23)-180(：-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮，类白色固体 (22.5g)，收率88.0 %，本步骤的反应式同实施例1;
[0073] Ε)制备卡比替尼：
[0074] [2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(25)-.80(：-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮 (22 · 5g，0 · 054mol)溶于乙腈（90mL)，搅拌，加入2-氟-4-碘苯胺（18 · Og，0 · 076mol)，加入4-二甲氨基吡啶（36.5g，0.30mol)，反应混合物60°C搅拌反应7小时，TLC点板确定反应完毕， 反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩 至干，甲醇重结晶，得卡比替尼，类白色固体(23.8g)，收率82.6%，本步骤的反应式同实施 例1 〇
[0075] 实施例4
[0076] A)制备(R)-N-Boc_2-溴哌啶：
[0077] (R)-N-Boc-2-甲酸哌啶（22.9g，0.10mol)溶于 1，2_ 二氯乙烷（200mL)，加入碳酸钾 (18 · Og，0 · 13mol)和氧化汞（28 · 2g，0 · 13mol)，反应混合物25°C搅拌lOmin，缓慢加入溴水 (24. Og，0.15mol)，反应混合物65°C搅拌反应18小时，TLC点板确定反应完毕，旋蒸浓缩至 干，缓慢加入水(40mL)，冷却至-10 °C析晶3小时，过滤，异丙醇重结晶，得(R)-N-Boc-2-溴哌 啶，类白色固体(22.1 g)，收率83.5 %，本步骤的反应式同实施例1;
[0078] B)制备丨-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N- Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：
[0079] (R)-N-Boc-2-溴哌啶（22.1g，0.083mol)溶于甲基叔丁基醚（85mL)，加入镁条 (2.8g，0.117mol)，反应混合物室温搅拌反应2h至镁条全部溶解，降温至0°C，缓慢滴加1-苄 氧羰基氮杂环丁烷-3-酮(25.6g，0.125mol)的甲基叔丁基醚(90mL)溶液，反应混合物5 °C搅 拌反应8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至10°C以下，滴加水(40mL)淬灭反应，旋蒸 浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合 溶剂进行重结晶，得1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷，类白色 固体(29.2g)，收率89.8%，本步骤的反应式同实施例1;
[0080] C)制备3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷：
[0081 ] 1-苄氧羰基-3-羟基-3-[ (2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷(29 · 2g，0.075mol) 溶于甲醇（140mL)，加入钯/碳(2.2g)，通入氢气常压下35°C反应4小时，TLC点板确定反应完 毕。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶 基]-氮杂环丁烷，白色固体粉末(18.4g)，收率95.8%，本步骤的反应式同实施例1;
[0082] D)制备[2,3,4_三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲 酮：
[0083] 3-羟基-3-[ (2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷（18 · 4g，0 · 072mol)溶于甲苯 (14〇1^)，搅拌，加入2,3,4-三氟苯甲酰氯（19.68,0.1〇111〇1)，加入11二甲苯胺（47.8 8， 0.395mol)，反应混合物55°C搅拌反应10小时，TLC点板确定反应完毕，反应液旋蒸浓缩至 干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶， 得[2，3，4-三氟苯基][3-羟基-3-( 2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮，类白色固体 (25.5g)，收率85.6%，本步骤的反应式同实施例1;
[0084] E)制备卡比替尼：
[0085] [2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(25)-.80(：-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮 (25 · 5g，Ο · 06mo 1)溶于甲苯（1 OOmL)，搅拌，加入2-氟-4-碘苯胺（19 · 7g，Ο · 083mo 1)，加入N， N-二甲苯胺(35.8g，0.295mol)，反应混合物45°C搅拌反应9小时，TLC点板确定反应完毕，反 应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至 干，甲醇重结晶，得卡比替尼，类白色固体(28.3g)，收率86.5%，本步骤的反应式同实施例 1〇
【主权项】
1. 一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤： (1) 制备(R)-N-Boc-2-溴哌啶:将(R)-N-Boc-2-甲酸哌啶在碱试剂和溶剂组成的体系 中，先与硝酸银或氧化汞进行成盐反应，然后与溴水进行溴化反应，得到(R)-N-Boc-2-溴哌 啶； (2) 制备1 -苄氧羰基-3-羟基-3-[ (2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷:将(R)-N-Boc- 2-溴哌啶与镁条在溶剂中，先反应生成格氏试剂，然后与1-苄氧羰基氮杂环丁烷-3-酮进行 格氏反应，得到1-苄氧羰基-3-羟基-3-[(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷； (3) 制备3_羟基_3_[ (2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氣杂环丁烧:将1_节氧幾基_3_羟基_3_ [(2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷进行脱氨基保护反应，得到3-羟基-3-[(2S)-N-Boc- 2- 哌啶基]-氮杂环丁烷； (4) 制备[2,3,4_三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮:将 3- 羟基-3-[ (2S)-N-Boc-2-哌啶基]-氮杂环丁烷与2，3，4_三氟苯甲酰氯在缚酸剂碱、溶剂 组成的体系中进行酰胺化反应，得到[2,3,4_三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮； (5) 制备卡比替尼:将[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(23)4-8〇(：-2-哌啶基-1-氮杂环 丁基]甲酮与2-氟-4-碘苯胺在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，然后进行脱氨 基保护反应，得到卡比替尼。2. 根据权利要求1所述的一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，步骤（1)所述的碱试 剂为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化铯或碳酸锂;所述的溶 剂为四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、1，1，2,2_四氯乙烷或乙腈；其中，（R)-N-Boc-2-甲酸哌啶、硝酸银或氧化汞、碱试剂、溴水、溶剂之间的摩尔比为1.0: (1.1~1.5): (1.1~1.5):(1.1~1.5):(10.0~35.0)。3. 根据权利要求1所述的一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的溶剂 为四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚;其中，（R)-N-Boc-2-溴哌啶、1-苄氧羰基氮杂环丁烷-3-酮、镁条、溶剂之间的摩尔比为1.0: (1.1~1.5) :(1.1~1.5) :(10.0~35.0)。4. 根据权利要求1所述的一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的缚酸 剂碱为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、啦啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6_二甲 基吡啶、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉 或N-乙基吗啉;所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、 N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环;其中，3-羟基-3- [(2S) -N-Boc-2-哌啶 基]-氮杂环丁烷、2,3,4_三氟苯甲酰氯、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0: (1.1~1.5): (3.5~5.5):(10.0~35.0)。5. 根据权利要求1所述的一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述的缚酸 剂碱为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、啦啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6_二甲 基吡啶、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉 或N-乙基吗啉;所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、 N，N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环；其中，[2，3，4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮、2-氟-4-碘苯胺、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比 为1.0: (1.1~1.5):(3.5~5.5):(10.0~35.0)。6. 根据权利要求1所述的一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，步骤（1)所述的成盐 反应的温度为20~30°C，反应时间为10~20分钟;所述的溴化反应的温度为60~90°C，反应 时间为12~24小时。7. 根据权利要求1所述的一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的格氏 反应的温度为〇~1 〇°C，反应时间为4~12小时。8. 根据权利要求1所述的一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的脱氨 基保护反应的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件。9. 根据权利要求1所述的一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的酰胺 化反应的温度为40~60 °C，反应时间为4~12小时。10. 根据权利要求1所述的一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述的取代 反应的温度为40~60°C，反应时间为4~12小时;所述的脱氨基保护反应的方法和条件为本 领域此类反应的常规方法和条件。
【文档编号】C07D401/04GK106045969SQ201610361955
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年5月27日
【发明人】陈健
【申请人】湖南欧亚生物有限公司