一种吉非替尼及其衍生物微波合成的新方法
【专利摘要】本发明公开一种吉非替尼及其衍生物微波合成的新方法，以2-碘(溴)-4-甲氧基-5-羟基苯腈为起始原料，在微波中先与甲脒盐酸盐合成6-甲氧基-7-羟基喹唑啉-4-酮，然后与4-(3-溴丙基)吗啉反应引入烷基侧链得到7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-酮，得到的产物与氯化试剂在催化剂存在下反应得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉，最后与3-氯-4-氟苯胺反应得到最终产物4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(吉菲替尼)。整条路线步骤简化为四步，且产率高，操作简便，高危险性，减少了高污染性试剂的使用。整个路线经济型高，产品成本降低，适应工业化生产。
【专利说明】一种吉非替尼及其衍生物微波合成的新方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种具有抗肿瘤作用的药物吉非替尼及其衍生物的合成方法，属于药物的【技术领域】。
【背景技术】
[0002]吉非替尼(Gefitinib)，化学名称为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7_甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉，是由阿斯利康(Astra Zeneca)公司开发的一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼为表皮生长因子受体、分子靶向治疗药物，以(EGFR)为靶点，通过与ATP竞争性结合胞外的配体结合位点，抑制EGFR激活，阻断EGFR活化过程，从而抑制细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡。研究表明其对晚期肺癌的治疗有明显疗效，主要被用于治疗其他化疗无效或不适应化疗的局部晚期或者复发的非小细胞肺癌，具有很好的应用前景，因此对其合成方法进行研究有很重要的意义。吉非替尼(Gefitinib)的结构如下:
【权利要求】
1.一种吉非替尼及其衍生物微波合成的新方法，其特征在于I)以2-碘(溴)-4-甲氧基-5-羟基苯腈为起始原料，先与脒盐合成6-甲氧基-7-羟基喹唑啉-4-酮，2)然后与4-(3-溴丙基)吗啉反应引入烷基侧链得到7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-酮，3)所述的7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-酮与氯化试剂在催化剂存在下反应得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉，4)最后4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺反应得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(吉菲替尼)或者吉非替尼衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤I)的2-碘(溴)-4-甲氧基-5-羟基苯腈与甲脒盐酸盐反应得到6-甲氧基-7-羟基喹唑啉-4-酮的具体步骤为:在反应温度为 200C -1OO0C ;催化剂为 01(:12、01((^(3)2、01504、011、0120或010，催化剂基于 Imol 2-碘(溴)-4_甲氧基-5-羟基苯腈为标准的用量为0.1mol ;以及所使用碱为1(20)3、(^20)3、K2CO3、Na2CO3、KOH或NaOH的条件下微波反应时间为0.Ι-lh,碱基于Imol 2-碘(溴)_4_甲氧基-5-羟基苯腈为标准的用量为2mol ;微波功率100-200 W，制得6-甲氧基-7-羟基喹唑啉-4-酮。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于脒盐可选甲脒盐酸盐、盐酸苯脒、乙脒盐酸盐等脂肪烃和芳香烃脒盐，脒盐基于Imol 2-碘(溴)-4-甲氧基-5-羟基苯腈为标准的用量为 1.2mol0
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)制备7-甲氧基-6-[3- (4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-酮的具体步骤中，其反应温度为20°C-100°C;4-(3-溴丙基)吗啉基于lmol6-甲氧基-7-羟基喹唑啉-4-酮为标准的用量为1.2mol ;催化剂为CuCl2、Cu (OAc) 2、CuSO4, CuI, Cu2O或CuO，催化剂基于lmol6-甲氧基-7-羟基喹唑啉-4-酮为标准的用量为 0.1mol ;所使用碱为 K2C03、Cs2C03、K2CO3> Na2C03、KOH 或 NaOH，所用碱基于 lmol6_ 甲氧基-7-羟基喹唑啉-4-酮为标准的用量为2mol ;微波反应时间为0.l_lh，微波功率100-200I
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)的4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的制备步骤中，7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-酮与氯化试剂在催化剂存在下微波反应得到中间体4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉；其中，氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷，所用氯化试剂基于lmol7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉_4_酮为标准的用量为2mol，催化剂为 DMF、Et3N, K2CO3> Cs2C03、K2CO3> Na2CO3^ KOH 或 NaOH，所用催化剂基于 lmol7_ 甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-酮为标准的用量为2mol，反应温度为600C _80°C，微波功率 100-200 W。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)的制备4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- (3-吗啉基丙氧基)喹唑啉具体步骤中，其中所用3-氯-4-氟苯胺基于Imol 4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉为标准的用量为1.2mol ;反应温度为 20°C -1OO0C ;催化剂为 CuC12、Cu(0Ac)2、CuS04、Cu1、Cu20 或 CuO，所用催化剂基于 Imol4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉为标准的用量为0.1mol ;所使用碱为K2CO3、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、KOH 或 NaOH，所用碱基于 Imol 4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉为标准的用量为2mol ;微波反应时间为0.Ι-lh，微波功率100-200 W。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于反应温度优选为70°C;催化剂优选为CuI ；以及所使用碱优选为K2CO3,微波反应时间优选为0.5h-lh，微波功率优选150 W。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于反应温度优选为90°C;催化剂优选为CuI ；所使用碱优选为K2CO3 ;微波反应时间优选为0.5h-lh，微波功率优选150 W。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-酮与氯化试剂在催化剂存在下微波反应得到中间体4-氯-7-甲氧基-6- [3- (4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉；其中，氯化试剂优选氯化亚砜，催化剂优选为K2CO3，反应温度优选为80°C，微波功率优选150 W。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于反应温度优选为100°C;催化剂优选为CuI ;所使用碱优选为K2 CO3 ;微波反应时间优选为0.5h-lh，微波功率优选150 W。
【文档编号】C07D239/94GK103923023SQ201410144485
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月11日 优先权日:2014年4月11日
【发明者】柯方, 许建华, 刘彩琴, 吴丽贤, 林媚, 李鹏, 周孙英 申请人:福建医科大学