一种吉非替尼片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吉非替尼片剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 吉非替尼（化学名：N-(3-氯-4-氟苯基）-7_甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基）喹 唑啉-4-胺），是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR)酿氨酸激酶抑制剂，适用于表皮生 长因子受体酪氨酸激酶（EGFR TK)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的三线、二线甚至一线治疗。
[0003] 吉非替尼片（商品名"Iressa"，易瑞沙）由英国阿斯利康制药有限公司首先研制 开发，2003年被美国、日本批准作为治疗非小细胞肺癌的三线药物上市，其在亚裔人群中有 效率较高。随后的研究表明，其疗效与EGFR突变密切相关，并于2009年7月1日获欧盟药 品管理局批准上市为靶向治疗药物，用于成人的EGFR基因突变的局部晚期或转移性非小 细胞肺癌一线、二线和三线治疗。2004年12月份，"易瑞沙"进入中国，用于既往接受过化 疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，2010年底，"易瑞沙"在我国又获准用于治疗表皮生 长因子受体酪氨酸激酶基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线 治疗。
[0004] 目前，全世界范围只有阿斯利康制药有限公司和印度NATCO Pharma公司生产销售 该品种，由于易瑞沙（阿斯利康产吉非替尼片，下同）价格昂贵（约600元/片），许多患者 不得不选择使用相对便宜的印度NATCO Pharma公司的吉非替尼片，但通过对比研究发现， 印度NATCO Pharma公司生产的吉非替尼片剂的体外溶出非常差。
[0005] 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生 理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出对吸收具有重要影响，因此，体外溶 出度试验可以在一定程度上预测其体内行为。吉非替尼在BCS(生物药剂分类系统）中属 于低溶解性-高渗透性药物，该类药物的溶出是药物吸收的限速步骤，具有较好的体内外 相关性；即通过体外不同介质中测定的溶出曲线可以间接反映体内药物释放过程；因此， 吉非替尼制剂在不同溶出介质中的体外溶出可以作为评价药物疗效的重要指标。
[0006] 吉非替尼为难溶性药物，其在水溶液中的溶解性呈pH依赖性，吉非替尼是一种弱 碱性化合物，含有两个碱性基团，其pKa分别为5. 3和7. 2,所以吉非替尼可溶于pHl的环境 中，但随着pH升高，溶解度在pH4至pH6之间急剧下降，在高于pH7下则几乎不能溶解。一 项健康志愿者的实验结果显示，当pH值维持在5以上时，吉非替尼的吸收减少47%。由于 吉非替尼在PH5以上时难溶于水，给吉非替尼的制剂研究带来了很大困难。欧、美对于本品 的体外溶出测定，均选用5%的吐温-80水溶液为溶出介质，该条件下印度NATCO Pharma公 司的吉非替尼片60分钟仅溶出30%左右，90分钟时溶出度没有明显上升，说明大量吉非替 尼根本没有释放出来，也就无法达到治疗有效浓度。
[0007] 此外，在对市场上的易瑞沙的试验研究发现，其稳定性并不理想，接近效期产品的 溶出曲线发生了明显改变，即使在非常容易释放的盐酸溶液中，45分钟溶出度也由99%下 降为75%左右，已经不能达到该药品的质量标准要求。也就是说，该药品在体内的释放已经 不能很好的达到治疗所需的速度，这无疑会导致疗效的下降，轻则延长治愈周期，重则延误 治疗最佳时期以致患者失去康复的机会。
[0008] CN103006608A公开了一种含有吉非替尼的药物组合物，吉非替尼片剂采用粒度分 布为：D(0. 1) = 2-6iim，D(0. 5) = ll-20iim，D(0. 9) = 35-50iim 的吉非替尼制成。但即 使控制粒径，45min溶出也仅为92%，药物并未完全溶出。
[0009] CN102631347A公开了一种吉非替尼药物组合物，由吉非替尼、稀释剂、增溶剂、粘 合剂、崩解剂和润滑剂组成。吉非替尼还可以非结晶态存在，从而进一步提高溶出效率。但 无定形的吉非替尼，其稳定性理论上较结晶态差，因此该发明解决了溶出慢的问题，但带来 的新问题是稳定性差。
[0010] CN201110196655. 7公开了一种吉非替尼分散片及其制备方法和应用，采用加入酸 化剂的方法，提高吉非替尼的溶出速度。吉非替尼为碱性物质，在酸性条件下溶解度提高是 可以预见的，但经试验发现，该分散片及制备方法实际并不能达到改善药物溶出的作用，经 分析认为这是因为分散片的特点是快速释放，因此按照该方法制备的吉非替尼分散片一经 服用即在胃部迅速释放，而胃部本身就是酸性环境，并不需要额外增加酸化剂，吉非替尼在 胃部吸收有限，而肠道才是该药的主要吸收部位，因此该方法制得产品并不能有效提高药 物在胃肠道的吸收，并且过多的摄入酸性物质可能会增加胃的负担，引起患者不适。
【发明内容】
[0011] 鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种完全溶出的吉非替尼片剂，所述片剂 45min可以完全溶出。
[0012] 具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
[0013] 本发明提供了一种吉非替尼片剂，片剂中含有微粉化的吉非替尼、微粉化的乳糖、 微粉化的微晶纤维素、崩解剂、粘合剂和润滑剂。
[0014] 所述的吉非替尼片剂，吉非替尼D90 = 10-20 y m，
[0015] 所述的吉非替尼片剂，乳糖D90〈10 y m，微晶纤维素D90〈10 y m。
[0016] 优选地，乳糖D90〈5 ii m，微晶纤维素D90〈5 ii m。
[0017] 所述的吉非替尼片剂，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维 酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
[0018] 所述的吉非替尼片剂，粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或 多种。
[0019] 所述的吉非替尼片剂，以重量比计，吉非替尼与乳糖、微晶纤维素的比例为 1:0. 4-0. 7,优选为 1 :0? 5-0. 6。
[0020] 所述的吉非替尼片剂，片剂由如下方法制备：
[0021] (1)将吉非替尼微粉化处理，控制D90 = 10-20μm ;
[0022] (2)将乳糖、微晶纤维素分别微粉化处理，控制D90〈10 y m，备用；
[0023] (3)处方量称取羧甲基淀粉钠、粘合剂和微粉化的乳糖、微晶纤维素、吉非替尼，混 合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包 衣。
[0024] 与现有技术相比，本发明具有如下优势：
[0025] (1)制备工艺简单，适于工业化生产；
[0026] (2)药物在45min可以完全溶出，保证药物疗效；
[0027] (3)不需要添加表面活性剂，避免了表面活性剂对胃肠道的刺激。
【具体实施方式】
[0028] 现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的， 不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰 也包含在本发明范围之内。
[0029] 实施例1
[0030] 吉非替尼 250g 微晶纤维素 50g 乳糖 50g
[0031] 聚维酮 10.g 羧甲基淀粉钠 20g 纯水 适量 硬脂酸镁
[0032] 制备工艺：
[0033] (1)将吉非替尼微粉化处理，D90=19. 8iim;
[0034] (2)将乳糖、微晶纤维素分别微粉化处理，乳糖D90=9. 6ym，微晶纤维素D90 = 9. 3iim,备用；
[0035] (3)处方量称取羧甲基淀粉钠、聚维酮和微粉化的乳糖、微晶纤维素、吉非替尼，混 合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包 胃溶衣，增重3%。
[0036] 实施例2
[0037] 吉非替尼 2:5:0g 微晶纤维素_ 100g 乳糖 l〇〇g 羟丙基纤维素 i()g 聚维酮 交联聚维酮 20g 交联羧甲基纤维素钠l〇g 纯水 适量 硬脂酸镁 _5g
[0038] 制备工艺：
[0039] (1)将吉非替尼微粉化处理，D90 = 12. 5iim;
[0040] (2)将乳糖、微晶纤维素分别微粉化处理，乳糖D90 = 7. 1ym，微晶纤维素D90 = 6. 4 u m，备用；
[0041] (3)处方量称取羟丙基纤维素、聚维酮、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和微粉 化的乳糖、微晶纤维素、吉非替尼，混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，整粒，然后加入处 方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包胃溶衣，增重4%。
[0042] 实施例3