r>[0043] 吉非替尼 250g 微晶纤维素 50g
[0044] 乳糖 MGg 聚维酮 1% 羧甲基淀粉钠 2%: 纯水 适量 硬脂酸镁 5g
[0045] 制备工艺：
[0046] (1)将吉非替尼微粉化处理，D90=12. 5iim;
[0047] (2)将乳糖、微晶纤维素分别微粉化处理，乳糖D90 = 4. 6 y m，微晶纤维素D90 = 3. 9iim,备用；
[0048] (3)处方量称取羧甲基淀粉钠、聚维酮和微粉化的乳糖、微晶纤维素、吉非替尼，混 合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包 胃溶衣，增重3. 2%。
[0049]实施例4
[0050] 吉非替尼 2:5〇g 微晶纤维素 100g 乳糖 75g 聚维酮 10g 羧甲基淀粉钠 20g 纯水 适量 硬脂酸镁 5f
[0051] 制备工艺：
[0052] (1)将吉非替尼微粉化处理，D90 = 12. 5 ii m ;
[0053] (2)将乳糖、微晶纤维素分别微粉化处理，乳糖D90 = 4. 6 y m，微晶纤维素D90 = 3. 9iim,备用；
[0054] (3)处方量称取羧甲基淀粉钠、聚维酮和微粉化的乳糖、微晶纤维素、吉非替尼，混 合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包 胃溶衣，增重3. 2%。
[0055] 对比实施例1
[0056] 吉非替尼 250g 微晶纤维素 50g 乳糖 l〇〇g
[0057] 聚维酮 10g 羧甲基淀粉钠 20g 纯水 适量 硬脂酸镁 5g
[0058] 制备工艺：
[0059] (1)将吉非替尼微粉化处理，D90 = 12. 5 ii m ;
[0060] (3)处方量称取羧甲基淀粉钠、聚维酮、乳糖、微晶纤维素和微粉化的吉非替尼，混 合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包 胃溶衣，增重3. 2%。
[0061] 对比实施例2
[0062] 吉非替尼 250.0 g 乳糖 163.5g 微晶纤维素 50.0 g 交联羧甲基纤维素 20.0 g 聚维酮K3Q 10.0 g 十二烷基硫酸钠 1.5g 硬脂酸镁 5. Og 胃溶型薄膜包衣预混剂12. 5g_
[0063] 其中吉非替尼的粒度分布为：D (0? 1)=3 ii m，D (0? 5) = 13 ii m，D (0? 9) = 40μm。
[0064] 制备工艺：
[0065] 先将辅料（即，吉非替尼以外的物料）分别过80目筛，备用；
[0066] 取处方量的吉非替尼、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和交联羧甲基纤维素 钠，混合约15分钟，使之均匀；
[0067] 将聚维酮K30溶于水，制成浓度为8%的粘合剂溶液，加入到上述混合粉末中，搅 拌，制备软材，14目筛制颗粒，湿颗粒于60°C ±5°C干燥，至水分低于2%，干颗粒经20目筛 整粒，加入处方量硬脂酸镁混匀，压片。
[0068] 包衣：将胃溶型薄膜包衣预混剂加水制成浓度为18%的包衣液，该包衣液过100 目筛对片芯进行包衣，得本发明所述的吉非替尼片剂。
[0069] 对比实施例3
[0070] 吉非替尼 50.0 g 一水乳糖 32. 7g
[0071] 微晶纤维素 KX 0:g 交联羧甲基纤维素钠 4% 聚维酮 2. Og 十二烷基硫酸钠 0. 3g 硬脂酸镁 L 〇g
[0072] 制备工艺：
[0073] 聚维酮和十二烷基硫酸钠溶于pHl的盐酸溶液中，成制粒溶液；
[0074] 按处方量称取未经粉碎的吉非替尼、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠粉末 匀；加入制粒溶液制粒；将所得颗粒使用流化床干燥；整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；压制 成片。
[0075] 对比实施例4
[0076] 吉_替尼 250g 微晶纤维素 50g 甘露醇 l〇〇g 聚维酮 l〇g 羧甲基淀粉钠 20g 纯水 适量 硬脂酸镁 5g
[0077] 制备工艺：
[0078] (1)将吉非替尼微粉化处理，D90 = 12. 5 ii m;
[0079] (2)将甘露醇、微晶纤维素分别微粉化处理，甘露醇D90 = 4. 3 ii m，微晶纤维素D90 =3. 4 u m，备用；
[0080] (3)处方量称取羧甲基淀粉钠、聚维酮和微粉化的乳糖、微晶纤维素、吉非替尼，混 合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包 胃溶衣，增重3.0%。
[0081] 验证实施例
[0082] 1.溶出度测定法。照中国药典2010年版二部附录X C第二法，转速：每分钟50 转；取样时间：15分钟；供试品溶液；取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液2ml，置50ml容量 瓶中，加溶出介质稀释至刻度；对照品溶液：l〇U g/ml ;测定方法：UV法；测定波长：334nm。
[0083] 2.有关物质。色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 以醋酸铵溶液（取醋酸铵6g，加水620ml混合均匀）-乙腈（620 :380)为流动相；检测波长 为247nm，柱温60°C。理论板数按吉非替尼峰计算应不低于2000,拖尾因子不得过1. 5。
[0084] 取含量测定项下的供试品溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液0. 4ml，置 100ml量瓶中，加0. 2% (v/v)三氟乙酸-乙腈（600 :400)溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照 溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液5 yl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使 对照溶液主峰高为满量程的20% ;再精密量取供试品溶液和对照溶液各5 iil，分别注入液 相色谱仪，记录色谱图至供试品主峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中单个杂质峰面 积不得大于对照溶液主峰面积的1/2(0. 2% )。
[0085] 各实施例测定结果
[0086]
[0087]从表中可知，本发明实施例1-3,溶出迅速，15min完全溶出，加速考察，稳定性好， 有关物质基本不变；对比实施例1，未将乳糖、微晶纤维素微粉处理，溶出慢；对比实施例2， 采用现有技术，微粉处理原料并控制粒度，溶出较本发明慢；对比实施例3,将原料溶解在 盐酸中，溶出有所提高，但稳定性差，加速后有关物质增加明显；对比实施例4,用甘露醇代 替乳糖，溶出慢。
【主权项】
1. 一种吉非替尼片剂，其特征在于，片剂中含有微粉化的吉非替尼、微粉化的乳糖、微 粉化的微晶纤维素、崩解剂、粘合剂和润滑剂。2. 根据权利要求1所述的吉非替尼片剂，其特征在于，吉非替尼D90 = 10-20ym。3. 根据权利要求1所述的吉非替尼片剂，其特征在于，乳糖D90〈10ym，微晶纤维素 D90<10um〇4. 根据权利要求1所述的吉非替尼片剂，其特征在于，乳糖D90〈5i!m，微晶纤维素 D90<5um〇5. 根据权利要求1所述的吉非替尼片剂，其特征在于，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧 甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。6. 根据权利要求1所述的吉非替尼片剂，其特征在于，粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维 素、羟丙甲纤维素中的一种或多种。7. 根据权利要求1所述的吉非替尼片剂，其特征在于，以重量比计，吉非替尼：乳糖和 诚晶纤维素=1:0. 4_0. 7。8. 根据权利要求1所述的吉非替尼片剂，其特征在于，以重量比计，吉非替尼：乳糖和 诚晶纤维素=1:0. 5_0. 6。9. 根据权利要求1所述的吉非替尼片剂，其特征在于，片剂由如下方法制备： (1) 将吉非替尼微粉化处理，控制D90 = 10-20iim; (2) 将乳糖、微晶纤维素分别微粉化处理，控制DgCKlOym，备用； (3) 处方量称取羧甲基淀粉钠、粘合剂和微粉化的乳糖、微晶纤维素、吉非替尼，混合均 匀，加入纯水适量，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣。
【专利摘要】发明人提供一种溶出快速的吉非替尼片剂，所述片剂45min可以完全溶出。所述片剂中含有微粉化的吉非替尼、微粉化的乳糖、微粉化的微晶纤维素、崩解剂、粘合剂和润滑剂。
【IPC分类】A61K9/30, A61P35/00, A61P35/04, A61K31/5377
【公开号】CN105168169
【申请号】
【发明人】赵志全, 郝贵周, 郑华, 曹淑忠
【申请人】山东新时代药业有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2014年6月18日