一种达克米替尼的制备方法及其关键中间体的制作方法
【专利摘要】本发明公开了抗肿瘤药物达克米替尼(dacomitinib)的制备方法及其关键中间体，其包含下述步骤：4-羟基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉(I)与4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯进行酰化反应生成4-羟基-6-[4-(1-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)；化合物(II)与甲基磺酰氯反应生成(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸酯(III)；化合物(III)与4-氟-3-氯苯胺缩合制得达克米替尼(TM)，发明了新的磺酸酯化合物用于制备达克米替尼，该制备方法工艺简洁、经济和环保，提高了产品质量，适合工业化放大的要求。
【专利说明】
一种达克米替尼的制备方法及其关键中间体
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及达克 米替尼中间体及达克米替尼制备方法。
【背景技术】
[0002] 达克米替尼(Dacomitinib)作为一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，是由美国辉瑞公 司和沃尼尔?朗伯公司联合研发的一种多革E点小分子药物。达克米替尼(dacomitinib)是 一种泛人类表皮生长因子受体(pan-HER)抑制剂，主要用于用一线化疗或酪氨酸激酶抑制 剂(TKI)治疗进展后的患者，二线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)显示，达克米替尼无进展生存 期较厄洛替尼有所延长，并且生活质量有所提高。基于评估达克米替尼用于局部和转移性 非小细胞肺癌对于pan-HER免疫活动的III期临床研究已经在亚洲和欧洲多个地区展开。
[0003] 达克米替尼的化学名为(2E) -N- [ 4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉 基]-4-( 1-哌啶基）-2-丁?酿胳_ I结抝忒为.
[0004] 原研的世界专利第W02005107758A1号报道了达克米替尼的制备方法：以母核7-氟 喹挫啉-4-酮为起始原料，先后通过7-位氟的取代形成甲氧基，6-位的硝化、还原和与4-( 1-哌啶基)-2_ 丁烯酰氯的酰化反应，以及4-位和4-氟-3氯苯胺的缩合，制备得到达克米替尼。 该方法步骤较多，总收率低，且多数步骤需要通过柱层析来分离和纯化，因而不适合产业化 的要求。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于寻求新的制备途径，提供一种改进的达克米替尼中间体及达克 米替尼制备方法，该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，利于工业化生产。
[0006] 为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下:达克米替尼的制备方法， 包含下述步骤： (1 )4_羟基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉（I)与4-( 1-哌啶基)-2_ 丁烯酰氯进行酰化反应生 成4-羟基-6-[4-( 1 -哌啶基)-1 -氧代-2-丁烯-1 -基]氨基-7-甲氧基喹唑啉（II); (2) 4-羟基-6-[4-(l-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉（II)与磺 酰氯或对甲苯磺酰氯反应生成关键中间体，所述关键中间体为(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲基磺酸酯（III); (3) E)_甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲基磺酸酯（III)与4- 氟-3-氯苯胺缩合反应制得达克米替尼(TM); 上述步骤中涉及的反应方程式如下：
[0007] 所述达克米替尼关键中间体，为(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯 胺)喹啉-4-磺酸酯，其结构式为：
R为甲基或对甲苯基。 1234567 优选的，反应步骤1中所述磺酰氯为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。 2 优选的，所述酰化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇 钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。 3 优选的，所述缩合反应的原料(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-稀胺） 喹啉-4-磺酸酯（III)和4-氟-3-氯苯胺的投料摩尔比为1:1~2,优选1:1.2~1.4。 4
[0011]优选的，所述缩合反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇 钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。 5 优选的，所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、 氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。 6 优选的，所述缩合反应的缩合剂为N，N，_二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、二 异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、〇-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯、0-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'_四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N'，N'_四甲基脲 六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐;优选苯并三氮唑-N， N，N'，N'_四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐。 7 优选的，所述缩合反应，所述反应的温度为0~120 °C，优选50-60 °C。
[0015] 相比于现有技术，本发明所涉及的达克米替尼的制备方法，其通过4-羟基-6-氨 基-7-甲氧基喹唑啉（I)与4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰氯进行酰化反应生成4-羟基-6-[4-(l-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉(II)，化合物(II)与甲基磺酰氯反应 生成(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基）叔-2-烯胺）喹啉-4-磺酸酯（III)，该化合物 (III)再通过缩合反应即可制得目标产物，故而本发明的优点主要是原料易得，工艺简洁， 经济环保，利于工业化生产。
【具体实施方式】
[0016] 下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
[0017] 实施例1:4_羟基-6-[4-α_哌啶基)-1_氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉 (II) 的制备，其反应方程式为：
[0018] 向250ml三口瓶中加入4-羟基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉 (I) (1.91g，lOmmol)、三乙胺（1.0g，lOmmol)和二氯甲烧60ml，升温至40_45°C，搅拌至 体系全溶;降至5°C以下，缓慢滴加4-(1 -哌啶基)-2-丁烯酰氯(2.24g，12mmo 1)的二氯甲烷 20mL溶液，滴完后20-25 °C继续反应4小时，TLC检测反应结束。反应液分别用10 %碳酸氢钠 溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体 4-羟基-6-[4-(l-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉（II)2.68g，收率 78.26%〇
[0019] ESI-MS(m/z)：[M+H]343.2〇
[0020] iHNMRWOOMHzJMSO-dejppm) :1.48-1.51(m，6H)，2· 24-2.25( t，4H)，3.03(d， lH)，3.73(s，3H)，6.38(d，lH)，6.75(m，lH)，7.91(d，lH)，7.51(s，lH)，7.71(d，lH)，8.0(br， 1H)、8.11(s，1H) 〇
[0021] 实施例2: (E)_甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基）叔-2-烯胺）喹啉-4-甲磺酸酯 (III) 的制备
[0022] 向250ml三口瓶中加入4-羟基-6-[4-(l-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7- 甲氧基喹唑啉（II) (2.68g，0.78mml)、三乙胺(0.78g，0.78mml)和二氯甲烷100ml，氮气保护 20-25 °C搅拌全溶，缓慢滴加甲基磺酰氯（1.07g，0.94mml)，滴完后20-25 °C继续反应2小时， TLC检测反应结束。反应液分别用10 %碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收 溶剂，得到白色-浅黄色固体(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲 基磺酸酯（111)2.81g，收率85.73%。
[0023] ESI-MS(m/z)：[M+H]421.2〇
[0024] 4匪1?(600MHz，DMS〇-d6，δρρπι): 1 · 49-1 · 52(m，6H)，2 · 25-2 · 26(t，4H)，3 · 03(d，1H)， 3.73(s，3H)，3.85(s，3H)，6.38(d，lH)，6.75(m，lH)，7.51(s，lH)，7.91(s，lH)，8.0(br，lH)、 8.11(s，lH)，9.51(s，lH)〇
[0025] 实施例3:达克米替尼的制备，其化学反应方程式为：
[0026] 于反应瓶中加入(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸 酯（111)(2.818,0.67臟1)、三乙胺（18，1〇111111 〇1)和异丙醇4〇1^，搅拌至体系全溶。缓慢滴加 4_氟-3-氯苯胺（1.07g，0.74mmol)的异丙醇10mL溶液，滴完后20-25°C继续反应10小时，TLC 检测反应结束。反应液倒入50mL冰水中，过滤。滤饼干燥后，用无水乙醇重结晶，得到白色固 体达克米替尼(〇3(：〇111行丨11让，了]\〇2.758，收率87.35%。
[0027] ESI-MS(m/z)：[M+H]470.2〇
[0028] iHNMRWOOMHzJMSO-dejppm) :1.49-1.53(m，6H)，2· 25-2.26( t，4H)，3.04(d， lH)，3.74(s，3H)，6.32(d，lH)，6.38(d，lH)，6.45(s，lH)，6.66(d，lH)，6.75(m，lH)，7.51(s， lH)，8.0(br，lH)、8.11(s，lH)，8.36(s，lH)〇
[0029] 上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人 士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明 精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 达克米替尼的制备方法，其特征在于:包含下述步骤： (I )4-羟基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉（I)与4-( 1-哌啶基)-2-丁烯酰氯进行酰化反应生 成4-羟基-6-[4-( 1 -哌啶基)-1 -氧代-2-丁烯-1 -基]氨基-7-甲氧基喹唑啉（II); (2) 4-羟基-6-[4-(l-哌啶基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-甲氧基喹唑啉（II)与磺 酰氯或对甲苯磺酰氯反应生成关键中间体，所述关键中间体为(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-甲基磺酸酯（III); (3) E)_甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基）叔-2-烯胺）喹啉-4-甲基磺酸酯（III)与4-氟-3-氯苯胺缩合反应制得达克米替尼(TM); 上述步骤中涉及的反应方程式如下：2. 根据权利要求1所述的达克米替尼关键中间体，其特征在于:所述达克米替尼关键中 间体为(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸酯，其结构式为：R为甲基或对甲苯基。 i：3. 根据权利要求1所述达克米替尼的制备方法，其特征在于：反应步骤1中所述磺酰氯 为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。4. 根据权利要求1所述达克米替尼的制备方法，其特征在于:所述酰化反应的缚酸剂为 三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或 碳酸钾。5. 根据权利要求1所述达克米替尼的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的原料(E)-甲基-7-甲氧基-6-(4-(哌啶-1-基)叔-2-烯胺)喹啉-4-磺酸酯（I II)和4-氟-3-氯苯胺的投 料摩尔比为1:1~2,优选1:1.2~1.4。6. 根据权利要求1所述达克米替尼的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的缚酸剂为 三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或 碳酸钾。7. 根据权利要求1所述达克米替尼的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的溶剂为甲 苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈， 优选乙腈。8. 根据权利要求1或5所述达克米替尼的制备方法，其特征在于:所述缩合反应的缩合 剂为N，N，-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、W -二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、 O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'_四甲基脲四氟硼酸酯、0-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'_四甲 基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑_N，N，N'，N'_四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三 (二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐;优选苯并三氮唑-N，N，N'，N'_四甲基脲六氟磷酸酯或苯并 三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸盐。9. 根据权利要求1或5所述达克米替尼的制备方法，其特征在于:所述缩合反应，所述反 应的温度为0~120°(：，优选50-60°(：。
【文档编号】C07D239/93GK106008372SQ201610151359
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年3月16日
【发明人】翟富民, 花海堂, 胡玉乾, 包华兰
【申请人】江苏悦兴药业有限公司