来那替尼中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种来那替尼中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 来那替尼是一种抗癌药物，4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉是来那替尼合 成中关键的中间体，该中间体的传统制备方法主要是将3-(4-乙酰胺基-3-乙氧基-苯胺 基)-2_氰基丙烯酸乙醋，在联苯-联苯醚(Dowtherm A)为溶剂，在250°C的高温下，加热环合 生成3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-乙酰基喹啉，再将该化合物分离，纯化;然后将得到的中 间体与P0C13反应，氯化后，生成4_氯_3_氛基_7_乙氧基_6_乙酰基喹啉。该制备方法有很多 报道，但该方法收率较低，只有35-45 %，且反应温度高，需要200~250°C。改方法的反应通 式如下：
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于针对以上技术问题，提供一种不需要高温、收率高的一锅法制 备来那替尼中间体一4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉制备方法。
[0005] 本发明的技术方案如下：
[0006] -种来那替尼中间体的制备方法，是以化合物A和P0C13为原料，氮类化合物为催 化剂反应得到，所述化合物A的结构式如下：
[0008] 作为优选地，所述氮类化合物为三乙胺或者N，N-二甲基吡啶或者三亚乙基二胺。
[0009] 本方法的具体操作步骤为:将化合物A与催化剂用有机溶剂I溶解，将P0C13用有机 溶剂I溶解后滴入容器中，加热反应液至65~75°C，反应2~5h，冷至室温，蒸发得浓缩液，在 0~5°C下将浓缩液加入到碱溶液中，然后加入有机溶剂II，搅拌1.5~3.5h，过滤、干燥得到 固体，打浆、过滤，得到产品。
[0010] 作为优选地，所述有机溶剂I为乙腈、丙腈、乙酸乙酯。
[0011] 作为优选地，所述化合物A、P0C13、催化剂的摩尔配比为：1:4~5:0.05~0.1。
[0012] 作为优选地，所述碱溶液为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或者氢氧化钾。
[0013 ]作为优选地，所述有机溶剂II为甲苯、苯、二甲苯或者氯苯。
[0014] 反应方程式为：
[0016] 本发明的有益效果是:本发明以化合物A((E)-N-(4_((2-氰基-3-吗啉代-3-氧代 丙-1-稀-1-基)氨基)_2_乙氧基苯基）乙酰胺)为原料，与P0C13反应，使用氮类化合物作为 催化剂，反应得到产品4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉，该反应不需要高温，在65~ 75°C的温度下即可进行反应，相对于传统方法需要的200~250°C高温，反应温度大大降低， 避免了高温反应、操作安全，且反应收率也提高到45~57%，收率明显提高。
【具体实施方式】
[0017] 本发明中用到的化合物A为(E)-n-(4-((2-氰基-3-吗啉代-3-氧代丙-1-烯-1-基） 氨基)-2_乙氧基苯基）乙酰胺，英文名为(E)-N-(4_( (2-cyano_3-morpholin〇-3-〇xoprop- 1-en-1-yl)amino)-2_ethoxyp henyl)acetamide，其合成方法按照专利WO 2005/034955中 的方法进行。
[0018] 实施例1制备4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉
[0019] 向一个500mL两口瓶中加入化合物A( 7 · 17g，20mmol)、催化剂三乙胺（286mg， 2mmol)、乙腈（100mL)，磁力搅拌子。然后安装上回流冷凝管，恒压滴液漏斗，再向恒压滴液 漏斗中加入P〇C 13 (7.4mL，80mmo 1).和乙腈(44mL)的混合溶液，15分钟滴完。在搅拌下，慢慢 将该混合溶液滴入反应体体系中，反应液逐渐变成透明溶液。加热该反应液至65°C，并在该 条件下反应5小时。再以TLC板检测该反应液，发现原料完全消失，有一比原料极性小的化合 物生成，且该化合物在254nm的紫外灯下显蓝色。此时停止加热反应，将反应液冷于室温。将 该反应液小心的在旋转蒸发仪上浓缩，除掉大部分剩余的P0C1 3。然后将该浓缩液慢慢加入 5%的ΚΚ03溶液之中，且保持温度低到0°C。当浓缩物加完之后，再加入甲苯(300mL)，搅拌 1.5小时，并让温度自然上升。然后过滤收得黄色固体，收集该黄色固体，并将黄色固体在45 °〇减压干燥2小时。将所得固体用乙酸乙酯（200mL)打浆，过滤，收集滤饼，得目标化合物4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉2.52g，纯度95 %，收率为45 %。
[0020] 实施例2制备4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉
[0021] 向一个500mL两口瓶中加入化合物A(7 · 17g，20mmol)，催化剂N，N-二甲基吡啶 (1221^，1.0111111〇1)，丙腈(1001^)，磁力搅拌子。然后安装上回流冷凝管，恒压滴液漏斗。再向 恒压滴液漏斗中加入P0C1 3 (9.2mL，1 OOmmo 1).和丙腈(44mL)的混合溶液，15分钟滴完。在搅 拌下，慢慢将该混合溶液滴入反应体体系中，反应液逐渐变成透明溶液。加热该反应液至70 °C，并在该条件下反应3小时。再以TLC板检测该反应液，发现原料完全消失，有一比原料极 性小的化合物生成，且该化合物在254nm的紫外灯下显蓝色。此时停止加热反应，将反应液 冷于室温。浆该反应液小心的在旋转蒸发仪上浓缩，除掉大部分剩余的P0C1 3。然后将该浓 缩液慢慢加入3 %的Na2C03溶液之中，且保持温度低到5°C。当浓缩物加完之后，再加入氯苯 (300mL)，搅拌2小时，并让温度自然上升。然后过滤收得黄色固体，收集该黄色固体，并将黄 色固体在45°C减压干燥2小时。将所得固体用乙酸乙酯（200mL)打浆，过滤，收集滤饼，得目 标化合物4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉3.14g，纯度96 %，收率为52 %。
[0022] 实施例3制备4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉
[0023] 向一个500mL两口瓶中加入化合物A(7. 17g，20mmol)，催化剂三亚乙基二胺 (200mg，1.8mmol)，乙酸乙酯（100mL)，磁力搅拌子。然后安装上回流冷凝管，恒压滴液漏斗， 15分钟滴完。再向恒压滴液漏斗中加入P0C1 3 (8.3mL，90mmo 1)和乙酸乙酯（44mL)的混合溶 液。在搅拌下，慢慢将该混合溶液滴入反应体体系中，反应液逐渐变成透明溶液。加热该反 应液至75°C，并在该条件下反应2小时。再以TLC板检测该反应液，发现原料完全消失，有一 比原料极性小的化合物生成，且该化合物在254nm的紫外灯下显蓝色。此时停止加热反应， 将反应液冷于室温。浆该反应液小心的在旋转蒸发仪上浓缩，除掉大部分剩余的P0C1 3。然 后将该浓缩液慢慢加入1 %的Κ0Η溶液之中，且保持温度低到3°C。当浓缩物加完之后，再加 入二甲苯(300mL)，搅拌3.5小时，并让温度自然上升。然后过滤收得黄色固体，收集该黄色 固体，并将黄色固体在45°C减压干燥2小时。将所得固体用乙酸乙酯（200mL)打浆，过滤，收 集滤饼，得目标化合物4-氯-3-氰基-7-乙氧基-6-乙酰基喹啉3.32g，纯度96%，收率为 57%。
【主权项】
1. 一种来那替尼中间体的制备方法，其特征在于，W化合物A和P0C13为原料，氮类化合 物为催化剂反应得到，所述化合物A的结构式如下：2. 如权利要求1所述的来那替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述氮类化合物为= 乙胺或者N，N-二甲基化晚或者S亚乙基二胺。3. 如权利要求1或2任一项所述的来那替尼中间体的制备方法，其特征在于，具体操作 步骤为:将化合物A与催化剂用有机溶剂I溶解，将P0C13用有机溶剂I溶解后滴入容器中，加 热反应液至65~75°C，反应2~化，冷至室溫，蒸发得浓缩液，在O~5°C下将浓缩液加入到碱 溶液中，然后加入有机溶剂II，揽拌1.5~3.化，过滤、干燥得到固体，打浆、过滤，得到产品。4. 如权利要求3所述的来那替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂I为乙 腊、丙腊、乙酸乙醋。5. 如权利要求1所述的来那替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物A、P0Cl3、 催化剂的摩尔配比为1:4~5:0.05~0.1。6. 如权利要求3所述的来那替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述碱溶液为碳酸 钟、碳酸钢、氨氧化钢或者氨氧化钟溶液。7. 如权利要求6所述的来那替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂II为甲 苯、苯、二甲苯或者氯苯。
【专利摘要】本发明公开了一种来那替尼中间体的制备方法，是以化合物A和POCl3为原料，氮类化合物为催化剂反应得到，所述化合物A为(E)-N-(4-((2-氰基-3-吗啉代-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)-2-乙氧基苯基)乙酰胺。该方法使用氮类化合物作为催化剂，该反应不需要高温，在65～75℃的温度下即可进行反应，相对于传统方法需要的200～250℃高温，反应温度大大降低，避免了高温反应、操作安全，且反应收率也提高到45～57％，收率明显提高。
【IPC分类】C07D215/54
【公开号】CN105503720
【申请号】CN201511026564
【发明人】李春林, 石开云, 韩公超, 周兴国, 向林玲, 陈露, 龚雪
【申请人】重庆威鹏药业有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月31日