专利名称：尼伐地平中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学中间体领域，特别地，涉及一种尼伐地平中间体的制备方法。
背景技术：
尼伐地平，分子式为C19H19N306，化学名3_甲氧羰基_6_甲基-4_(3_硝基苯基)-2-氰基-1，4- 二氢吡啶-5-羧酸异丙酯，结构式如下
权利要求
1.一种3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 1)将丙酮醛缩二甲醇和碳酸二甲酯在强碱催化作用下进行缩合反应得到4，4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯； 2)将所述4，4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯进行胺化反应得到3-氨基-4，4- 二甲氧基-巴豆酸甲酯； 3)将乙酰乙酸异丙酯与硝基苯甲醛在弱碱催化作用下进行脱水缩合反应得到2-(3-硝基苄烯基)-乙酰乙酸异丙酯； 4)将所述3-氨基-4，4-二甲氧基-巴豆酸甲酯与所述2- (3-硝基苄烯基)-乙酰乙酸异丙酯进行脱水缩合反应得到3-甲氧羰基-2，2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基_1，4- 二氢批唳-5-羧基异丙酯； 5)将所述3-甲氧羰基-2，2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1，4- 二氢吡啶-5-羧基异丙酯在酸性条件下进行水解反应得到3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1，4- 二氢吡啶-5-羧酸异丙酯。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I)中所述缩合反应是将所述丙酮醛缩二甲醇、碳酸二甲酯和强碱催化剂溶解于芳香烃类有机溶剂中得到溶液A，再将所述溶液A进行加热回流步骤得到所述4，4- 二甲氧基乙酰乙酸甲酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述加热回流步骤中所述溶液A的回流温度为Iio 120°C ;所述强碱催化剂为氢化钠或丁基锂，所述芳香烃类有机溶剂为甲苯或苯；所述丙酮醛缩二甲醇、碳酸二甲酯和碱性催化剂的摩尔质量比为I :1. 5 3 :2 4。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中所述胺化反应为将4，4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯溶于醇类有机溶剂中，加入氨水进行加热回流步骤得到3-氨基-4，4-二甲氧基-巴豆酸甲酯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述加入氨水后进行加热回流步骤的回流温度为70 90°C;所述醇类有机溶液为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；所述氨水浓度为 20 30wt%。
6.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中所述脱水缩合反应为将乙酰乙酸异丙酯、硝基苯甲醛、哌啶醋酸盐溶解于有机溶剂中进行加热回流步骤得到2-(3-硝基苄烯基)-乙酰乙酸异丙酯；所述有机溶剂为甲苯、苯、异丙醇、乙二醇二甲醚中的一种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述乙酰乙酸异丙酯、硝基苯甲醛与哌啶醋酸盐的摩尔质量比为I :1 :0. 05 O. 2 ;所述步骤3)中的加热回流步骤的回流温度为 80 110°C。
8.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中所述脱水缩合反应为将2-(3-硝基苄烯基)_乙酰乙酸异丙酯和3-氨基-4，4- 二甲氧基-巴豆酸甲酯加入醇类有机溶剂中进行加热回流步骤得到3-甲氧羰基-2，2- 二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧基异丙酯。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的加热回流步骤的回流温度为80 90°C ;所述2-(3-硝基苄烯基)_乙酰乙酸异丙酯和3-氨基-4，4- 二甲氧基-巴豆酸甲酯的摩尔质量比为I :1 ;所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
10.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中所述脱水缩合反应为将3-甲氧羰基-2，2- 二甲氧基甲基-4- (3-硝基苯基)-6-甲基-1，4- 二氢吡啶_5_羧基异丙酯溶于有机溶剂中，加入5 7mol/L盐酸在室温下进行水解反应得到3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1，4- 二氢吡啶-5-羧酸异丙酯；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种。
全文摘要
本发明提供了一种3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯的制备方法，包括以下步骤将丙酮醛缩二甲醇和碳酸二甲酯在强碱催化作用下进行缩合、胺化反应得到3-氨基-4,4-二甲氧基-巴豆酸甲酯；将乙酰乙酸异丙酯与硝基苯甲醛在弱碱催化作用下进行脱水缩合反应得到2-(3-硝基苄烯基)-乙酰乙酸异丙酯；将3-氨基-4,4-二甲氧基-巴豆酸甲酯与2-(3-硝基苄烯基)-乙酰乙酸异丙酯进行脱水缩合、水解反应得到3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯。本发明解决了现有技术中尼伐地平中间体3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯制备工艺复杂，纯度不高，收率较低等技术问题。
文档编号C07D211/90GK102816110SQ20121026645
公开日2012年12月12日 申请日期2012年7月30日 优先权日2012年7月30日
发明者张庆华, 徐广宇, 沈栋国 申请人:湖南方盛制药股份有限公司