专利名称：用于制备依托考昔的中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的新方法
技术领域：
本发明的目的在于提供用于制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮，一种依托考昔(Etoricoxib)合成的中间体的方法，其是属于C0X-2抑制剂类的一种药用抗炎活性成分。
背景技术：
具有CAS RN 221615-75-4的式(I)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)
苯基]乙酮·
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(I)是用于合成依托考昔的重要中间体，其是属于C0X-2抑制剂类的一部分的具有抗炎活性的药用活性成份，并自2002年已经在市场上以商品名安康信(Arcoxia)可购买到合适的药物形式。
(依托考昔-安康信)利用这样的化合物用于合成C0X-2抑制剂的实例在WO 9955830,WO 9915503中示出，并由 Davies, Lan W 等人在 Journal of Organic Chemistry (2000), 65 (25), 8415-8420中说明。除了在上面提到的专利文件中所描述的以外，这样重要的结构单元(buildingblock)的若干合成方法是已知的，由Lonza和Merck&Co.在WO 2001/007410中所描述的方法，至少由三个合成步骤组成，从经济角度来看似乎是最有优势的一种。此方法的缺点在于其包括，作为最后一个步骤，利用通过鹤酸钠催化的过氧化氢的氧化。Zambon Group S. p. A的后续申请WO 2001/029004描述了一种用于进行前述氧化作用的改进方法，该方法包括在催化剂(钨酸钠)和酸(例如，甲磺酸)的存在下，氧化剂的组合(例如，过乙酸和过氧化氢的混合物)。由Davies Lan W 等人 在 Journal of OrganicChemistry (2000), 65 (25), 8415-8420中所描述的不同方法中，说明了式(IV)的[(4-甲磺
酰基)苯基]乙酸的二价阴离子镁，
权利要求
1.用于制备式(I)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其盐的方法
2.根据权利要求I所述的方法，其中，所述式(II)的(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱性盐是锂盐。
3.根据权利要求I至2中任一项所述的方法，其中，式(III)的6-甲基吡啶-3-羧酸的酯在甲基酯和乙基酯之间选择。
4.根据权利要求I至3中任一项所述的方法，其中，用C1-C5烷基格氏试剂实施所述方法。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述格氏试剂是叔丁基氯化镁。
6.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中，在使用式(II)的(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱性盐的情况下，所述格氏试剂包含的量在I. 6和I. 8摩尔当量之间。
7.根据权利要求I至6中任一项所述的方法，其中，式(II)的(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱性盐由式(IV)的相应酸制备并且不进行分离直接使用。
8.化合物式(II)的(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱性盐
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，所述金属是锂，即所述化合物(II)是(4-甲磺酰基)苯乙酸锂。
10.用于制备式(II)的(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱性盐的方法
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述碱金属的碱性盐选自由氢氧化物、氢化物、C1-C5烷氧基组成的组。
12.式(II)的化合物(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱性盐的应用
13.式(I)的化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其盐
14.根据权利要求13所述的式(I)的化合物包含从O.10%至O. 40%的式(XII)的杂质
15.根据权利要求13至14中任一项所述的化合物在制备依托考昔中的应用。
16.式(XII)的化合物1，3_二(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]丙烷-1，3-二酮
17.式(XII)的化合物在鉴定和量化其自身在式(I)的化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其盐中的应用
18.一种化合物，通过纯化根据权利要求I至7中任一项所述的方法获得的式(I)的化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其盐并通过在以下HPLC色谱条件下分离并具有等于I. 17的相对保留时间可获得
全文摘要
本发明涉及用于制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其盐的方法、用途及其中间体。其为一种依托考昔合成的中间体，是安康信药物基于的活性组分。所述方法包括(4-甲磺酰基)苯乙酸或(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱性盐与6-甲基吡啶-3-羧酸的酯在格氏试剂的存在下反应，其特征在于将两种试剂如6-甲基吡啶-3-羧酸的酯和格氏试剂加入(4-甲磺酰基)苯乙酸或(4-甲磺酰基)苯乙酸的碱性盐是同时进行的。本发明的方法提供用于制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的改进方法，其允许获得高产率的产物并同时限制杂质“408”的形成。
文档编号C07D213/50GK102898357SQ20121026556
公开日2013年1月30日 申请日期2012年7月27日 优先权日2011年7月29日
发明者弗朗切斯科·丰塔纳, 保罗·斯塔比勒, 马尔科·加尔瓦格尼, 叶连娜·布拉索拉 申请人:意大利合成制造有限公司