专利名称：11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及ll-β-羟甾类脱氢酶I型酶抑制剂化合物。此外，本发明涉及ll-β-羟留类脱氢酶I型酶的抑制剂用于治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、
肥胖症、脂质紊乱(lipid disorders)、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和状况的用途。
背景技术：
胰岛素是一种调节葡萄糖和脂类代谢的激素。胰岛素的损伤作用(即，胰岛素抗性)导致胰岛素诱导的葡萄糖吸收、氧化和存储降低、胰岛素依赖性抑制的脂肪酸从脂肪组织中释放(即，脂解)降低和肝葡萄糖产生和分泌的胰岛素介导的抑制的降低。胰岛素抗性经常发生在导致增加和过早发病率和死亡率的疾病中。糖尿病的特征为在禁食状态或在葡萄糖耐量试验期间给予葡萄糖后血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。虽然这种疾病可能由若干潜在的因素所引起，但是它通常被分为两种类型，I型和II型糖尿病。I型糖尿病，也称为胰岛素依赖型糖尿病("IDDM")，由胰岛素的产生和分泌减少引起。在II型糖尿病中，也称为非胰岛素依赖型糖尿病，或NIDDM，胰岛素抗性是一种在高血糖症的发展过程中重要的致病因素。典型地，在II型糖尿病患者中，胰岛素水平是升高的(即，高胰岛素血症)，但是这种补偿性增加不足以克服胰岛素抗性。I型和II型糖尿病中的持续性或非受控性高血糖症与大血管和/或微血管并发症，包括动脉粥样硬化、冠心病、外周血管疾病、中风、肾病、神经病和视网膜病的发病率增加有关。胰岛素抗性，即使在没有极重度高血糖症的情况下，也是代谢综合征的一个组分。最近，已经确定了代谢综合征的诊断标准。为了鉴定患者是否具有代谢综合征，必须满足下列五个标准中的三个血压高于130/85mmHg,空腹血糖高于110mg/dl,腹部肥胖症高于40”(男人)或35”(女人)腰围以及血脂改变如甘油三酯增加至高于150mg/dl或HDL胆固醇减少至低于40mg/dl (男人)或50mg/dl (女人)。目前,仅在美国，估计约有5千万成人满足这些标准。这群人，不管他们是否已经发展成显性糖尿病，发展成上述II型糖尿病的大血管和微血管并发症的风险正不断增加。已经认识到对于II型糖尿病的可用治疗具有局限性。在II型糖尿病患者中饮食和体育锻炼可以具有深远的益处，但是顺应性差。即使在具有良好顺应性的患者中，也可能需要其它形式的治疗以进一步改善葡萄糖和脂类代谢。一种治疗策略是增加胰岛素水平以克服胰岛素抗性。这可以通过直接注射胰岛素或通过刺激胰腺细胞中内源性胰岛素分泌来实现。磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸是刺激胰岛素分泌的药物的实例(即，胰岛素促泌剂)，由此增加循环胰岛素浓度至足够高以刺激胰岛素抵抗性组织。然而，胰岛素和胰岛素促泌剂可能导致危险地低葡萄糖浓度(即，低血糖)。此外，胰岛素促泌剂随时间经常会失去治疗效力。两种双胍，二甲双胍和苯乙双胍，可以改善糖尿病患者的胰岛素敏感性和葡萄糖代谢作用。然而，该作用机理还不完全清楚。这两种化合物可以导致乳酸酸中毒和胃肠道副作用(例如，恶心或腹泻)。α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)可以延迟餐后碳水化合物由肠吸收，这又可以降低血糖水平，特别是在餐后时间。还有如双胍类，但这些化合物也可能引起胃肠道副作用。格列酮类(S卩，5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是较新一类用于治疗II型糖尿病的化合物。这些药物可以在多个组织中降低胰岛素抗性，因此降低血糖。还可以避免低血糖的风险。格列酮类化合物改变过氧化物酶体增殖剂激活的受体("PPAR" ) Y亚型的活性。 目前，PPAR被认为是主要的治疗靶标，是这些化合物的有益效果的主要作用机理。目前，正在开发蛋白的PPAR家族的其它调节剂以治疗II型糖尿病和/或血脂异常。市售的格列酮类有副作用，包括体重增加和外周性水肿。在糖尿病患者中，需要其它治疗以正常化血糖水平。其它治疗策略正在研究中。例如，涉及胰高血糖素样肽1(" GLP-I ")类似物和增加胰岛素分泌的二肽基肽酶IV(" DPP-IV")抑制剂的研究正在进行。其它实例包括涉及肝葡萄糖产生和分泌的关键酶的抑制剂(例如，果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂)和涉及胰岛素信号酶类(例如，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B，或"PTP-1B")的直接调节。治疗或预防性治疗糖尿病的另一种方法包括使用ll-β-羟留类脱氢酶I型(11 β -HSDI)的抑制剂。这样的方法在 J. R. Seckl 等，Endocrinology，142 :1371-1376，2001及其中引用的文献中有论述。糖皮质激素是留类激素，其是葡萄糖和脂类代谢的有效调节齐U。过度的糖皮质激素作用可以导致胰岛素抗性、II型糖尿病、血脂异常(dyslipidemia)、腹部增加的肥胖症和高血压。糖皮质激素在血液中以激活型(即，氢化可的松，在人类中)和非激活型(即，可的松，在人类中)循环。ΙΙβ-HSDl，其在肝和脂肪组织中高度表达，将可的松转化为氢化可的松，导致氢化可的松的更高局部浓度。抑制11 β -HSDl可以预防或降低糖皮质激素作用的组织特定性放大，因此对血压和葡萄糖和脂质代谢赋予益处。因此，抑制11 β -HSDl有益于患有非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和状况的患者。发明概述在说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用被全文引入本文。本发明的一个方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合
2.权利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氢；和 R1和R2是氢。
3.权利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氢； R1和R2是氢；和 D是一条键。
4.权利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氢； R1和R2是氢； D是一条键；和 E选自烷基、芳基和杂芳基。
5.权利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氢； R1和R2是氢； D是一条键； E选自烷基、芳基和杂芳基； R3和R4是氢；和 A1 选自杂芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺酰基和-S (O)2-N(R5Re)。
6.权利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氢； R1和R2是氢； D是一条键； E选自烷基、芳基和杂芳基； R3是氢； R4是烷基；和 A1 选自杂芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺酰基和-S (O)2-N(R5Re)。
7.权利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氢；R1和R2是氢； D是一条键； E选自烷基、芳基和杂芳基； R3和R4是烷基；和 A1 选自杂芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺酰基和-S (O)2-N(R5Re)。
8.权利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氢； R1和R2是氢； D是一条键； E选自烷基、芳基和杂芳基； R3和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环。
9.权利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氢； R1和R2是氢； D是一条键； E选自烷基、芳基和杂芳基； R3和R4与它们相连的原子一起形成环烷基环；和 A1 选自杂芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺酰基和-S (O)2-N(R5Re)。
10.权利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氢； R1和R2是氢； D是一条键； R4和E与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；和 A1 选自杂芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺酰基和-S (O)2-N(R5Re)。
11.具有式(II)结构的权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，
12.具有式(III)结构的权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合，
13.权利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氢； R1和R2是氢；和D 选自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-。
14.权利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氢； R1和R2是氢；D 选自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-;和E选自芳基和杂芳基。
15.权利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氢； R1和R2是氢；D 选自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-； E选自芳基和杂芳基；和 X是一条键。
16.权利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氢； R1和R2是氢；D 选自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-； E选自芳基和杂芳基； X是一条键； R3和R4是氢；R27> R28、R29、R30每个独立地选自氢和烷基；和A1 选自杂芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺酰基和-S (O)2-N(R5Re)。
17.权利要求I的化合物，其中A2, A3和A4是氢；R1和R2是氢；D 选自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-；E选自芳基和杂芳基；X是一条键；R3是氢；R4是烧基；R27> R28、R29、R30每个独立地选自氢和烷基；和A1 选自杂芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺酰基和-S (O)2-N(R5Re)。
18.权利要求I的化合物，其中A2, A3和A4是氢；R1和R2是氢；D 选自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-；E选自芳基和杂芳基；X是一条键；R3和R4是烷基；R27> R28、R29、R30每个独立地选自氢和烷基；和A1 选自杂芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺酰基和-S (O)2-N(R5Re)。
19.权利要求I的化合物，其中A2, A3和A4是氢；R1和R2是氢；D 选自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-；E选自芳基和杂芳基；X是一条键；和R3和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环。
20.权利要求I的化合物，其中A2, A3和A4是氢；R1和R2是氢；D 选自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-；E选自芳基和杂芳基；X是一条键；R3和R4与它们相连的原子一起形成环烷基环；R27> R28、R29、R30每个独立地选自氢和烷基；和A1 选自杂芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺酰基和-S (O)2-N(R5Re)。
21.权利要求I的化合物，其中A2, A3和A4是氢；R1和R2是氢；D 选自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-；E选自芳基和杂芳基；和X 选自 _N(R31)-和-O-。
22.权利要求I的化合物，其中A2, A3和A4是氢；R1和R2是氢；D 选自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-； E选自芳基和杂芳基；X 选自-N(R31)-^P -O-；R3和R4是氢；R27> R28、R29、R30每个独立地选自氢和烷基；和A1 选自杂芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺酰基和-S (O)2-N(R5Re)。
23.权利要求I的化合物，其中A2, A3和A4是氢；R1和R2是氢；D 选自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-；E选自芳基和杂芳基；X 选自-N(R31)-^P -O-；R3是氢；R4是烧基；R27> R28、R29、R30每个独立地选自氢和烷基；和A1 选自杂芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺酰基和-S (O)2-N(R5Re)。
24.权利要求I的化合物，其中A2, A3和A4是氢；R1和R2是氢；D 选自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-；E选自芳基和杂芳基；X 选自-N(R31)-^P -O-；R3和R4是烷基；R27> R28、R29、R30每个独立地选自氢和烷基；和A1 选自杂芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺酰基和-S (O)2-N(R5Re)。
25.权利要求I的化合物，其中A2, A3和A4是氢；R1和R2是氢；D 选自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-；E选自芳基和杂芳基； X 选自-N(R31)-^P -O-；R3和R4与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；R27> R28、R29、R30每个独立地选自氢和烷基；和 A1 选自杂芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺酰基和-S (O)2-N(R5Re)。
26.权利要求I的化合物，其中 A2, A3和A4是氢； R1和R2是氢；D 选自-C (R27R28) -X-和-C (R27R28) -C (R29R30) -X-； E选自芳基和杂芳基； X 选自-N(R31)-^P -O-； R3和R4与它们相连的原子一起形成环烷基环；R27> R28、R29、R30每个独立地选自氢和烷基；和 A1 选自杂芳基、-CO2R1' C(O) -N(R18Ris)、烷基磺酰基和-S (O)2-N(R5Re)。
27.权利要求I的化合物，选自 E-4- {[I- (4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-氨基}-金刚烷-I-羧酸； E-4- [ (I-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-金刚烷-I-羧酸； E-4- (2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-金刚烷-I-羧酸； E-4- {[I- (4-氯-苯基)-环丁烷羰基]-氨基}-金刚烷-I-羧酸酰胺； E-4- [ (I-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-金刚烷-I-羧酸酰胺； E-4- (2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-金刚烷-I-羧酸酰胺； Ε-4-({[1-(4-氯苯基)环己基]羰基}氨基)金刚烧-I-羧酰胺； Ε-4-({[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-I-羧酰胺； Ε-4-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-I-羧酰胺； E-4- {[2- (4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-I-羧酰胺； E-4-{[(I-苯基环戊基)羰基]氨基}金刚烷-I-羧酰胺； Ε-4-({[1-(3-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-I-羧酰胺； Ε-4-({[1-(2-氯-4-氟苯基)环戍基]羰基}氨基)金刚烧-I-羧酰胺； Ε-4-({[1-(4-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-I-羧酰胺； Ε-4-({[1-(2-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-I-羧酰胺； Ε-4-{[(1-甲基环己基)羰基]氨基}金刚烷-I-羧酰胺； Ε-4-({[1-(2,4- 二氯苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烧-I-羧酰胺； Ε-4-({[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-I-羧酰胺； Ε-4-({[1-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-I-羧酰胺； E-4-{[2-甲基-2-(4-吡啶-4-基苯基)丙酰基]氨基}金刚烷-I-羧酰胺； E-4-[ (2-甲基-2-噻吩-2-基丙酰基)氨基]金刚烷-I-羧酰胺； E-4-[ (2-甲基-2-噻吩-3-基丙酰基)氨基]金刚烷-I-羧酰胺； E-4-({2-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酰基}氨基)金刚烷-I-羧酰胺；E-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2基]苯基}丙酰基)氨基]金刚烷_1_羧酰胺； Ε-4-({[1-(4-甲氧基苯基)环戊基]羰基}氨基)金刚烷-I-羧酰胺； E-4- {[2- (4-溴苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-I-羧酰胺；E-4- [5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-I- (2-甲基苄基)-2-氧代哌啶_3_羧酰 胺； E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-I-苄基-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺； E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-I- (2-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺； E-4-(氨基擬基)~2~金刚烧基]-I- (2-氯节基)~3~甲基-2-氧代卩比咯烧-3-羧酸胺；E-4-(氨基擬基)-2-金刚烧基]-I- (3-氯节基)-3-甲基-2-氧代卩比咯烧-3-羧酸胺；E-4-({2-甲基-2-[4-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷_1_羧酰胺； E-4- {[2- (3-溴苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-I-羧酰胺； E-4-({2-[4-(3，5-二甲基异P恶唑-4-基)苯基]_2_甲基丙酰基}氨基)金刚烧-I-羧酰胺； E-4-{[2-甲基-2-(4-吡啶-3-基苯基)丙酰基]氨基}金刚烷-I-羧酰胺； 4- {[ ({(E) -4-[ (2-甲基-2-噻吩-2-基丙酰基)氨基]-1-金刚烧基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸； E-4-({2-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷_1_羧酰胺；E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-1-(1-甲基-I-苯基乙基)-2-氧代吡咯烧-3-羧酰胺； E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烧-3-羧酰胺； E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代苯基乙基]吡咯烧-3-羧酰胺； E-4-{[2-甲基-2-(1，3-噻唑-2-基)丙酰基]氨基}金刚烷-I-羧酰胺； E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-I-(4-氯苄基)-3-甲基哌啶-3-羧酰胺； E-4- {[2- (4-羟基苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-I-羧酰胺； E-4-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-I-苄基-3-甲基-2-氧代哌啶-3-羧酰胺； E-4-{[2-甲基-2-(4-苯氧基苯基)丙酰基]氨基}金刚烷-I-羧酰胺； Ε-4-{[2-(1-苯并噻吩-3-基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-I-羧酰胺； E-4-{[2-(5-氟卩比卩定-2-基)-2_甲基丙酰基]氨基}金刚烧-I-羧酰胺； E-4-[(2-甲基-2-喹喔啉-2-基丙酰基)氨基]金刚烷-I-羧酰胺； 或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合。
28.权利要求I的化合物，选自 (E)-4-[(2-甲基-2-吡嗪-2-基丙酰基)氨基]金刚烷-I-羧酰胺； N- [ (E) -5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-I- (2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺； (E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]金刚烷-I-羧酸甲酯； (E)-4-({2-甲基-2-[3-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷_1_羧酰胺； (E)-4-({2-甲基-2-[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]丙酰基}氨基)金刚烷-I-羧酰胺； (E)-4-({2-甲基-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-I-羧酰胺； (E)-4-({2-甲基_2-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酰基}氨基)金刚烷-I-羧酰胺； (E)-4-[(2-{3-[2-(1H-咪唑-I-基)乙氧基]苯基}_2_甲基丙酰基)氨基]金刚烧-I-羧酰胺； (E)-4-{[(I-苯基环丙基)羰基]氨基}金刚烷-I-羧酸甲酯； (E) -4- {[2- (6-氟吡啶-3-基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-I-羧酰胺； (E)-N-[3-(氨基擬基)节基]-4-[ (2-甲基-2-苯基丙酸基)氨基]金刚烧-I-羧酸胺； N- [ (E) -5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-I-(2-氯苄基)-3-甲基-2-氧代哌啶_3_羧酰胺； N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烧-3-羧酰胺； (E) -4- {[2-甲基-2- (4-苯氧基苯基)丙酰基]氨基}金刚烷-I-羧酸； N- [ (E) -5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-I-苯基环丙烷羧酰胺； (E)-4-({3-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]_2，2-二甲基丙酰基}氨基)金刚烷_1_羧酰胺； N-[ (E) -5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-(1-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺； (E)-4-[(2-甲基-3-苯基丙酰基)氨基]金刚烷-I-羧酰胺； (E)-4-{[2-甲基-2-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)丙酰基]氨基}金刚烷_1_羧酰胺； (E)-4-({[I-(4-氯苯基)环丁基]羰基}氨基)金刚烷-I-羧酸甲酯； N- [ (E) -5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-I-(吡啶-3-基甲基)吡咯烧-3-羧酰胺； (E)-4-[(2-甲基-2-{6-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]吡啶_3_基}丙酰基)氨基]金刚烷-I-羧酰胺； (E)-4-[(2-甲基-2-{4-[(E)-2-吡啶_4_基乙烯基]苯基}丙酰基)氨基]金刚烧-I-羧酰胺； N- [ (E) -5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2- (4-氯苯基)-2-甲基丙酰胺； (E)-4-({2-甲基-2-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-I-羧酰胺； (E) -4- {[2- (3-氰基吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-I-羧酰胺； (E)-4-({2-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)吡啶-3-基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺； N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-3-甲基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯烧-3- 羧酰胺； (E)-N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]金刚烷-I-羧酰胺； (E)-4-({2-甲基-2-[4-(戊氧基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷-I-羧酸； (E)-4-({2-甲基-2-[4-(1，3-噻唑-4-基甲氧基)苯基]丙酰基}氨基)金刚烷_1_羧酸； (E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-N-(I，3-噻唑-5-基甲基)金刚烷_1_羧酰 胺； (E)-4-( {2-[4-(苄氧基)苯基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-I-羧酸； (E) -4- {[2- (5-氰基吡啶-2-基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-I-羧酰胺； (E) -4- {[2- (4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-I-羧酸； 4-[({[(E)-4-({2-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酰基}氨基)_1_金刚烷基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸； 4-{[({(E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-I-金刚烷基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸； 3-{[({(E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-I-金刚烷基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸； (E)-4-({[I-(4-甲基苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-I-羧酸； (E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-N-(吡啶-4-基甲基)金刚烷-I-羧酰胺； (E)-4-({[I-(2，4-二氯苯基)环丙基]羰基}氨基)金刚烷-I-羧酸； (E)-N-(2-呋喃基甲基)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]金刚烷-I-羧酰胺； 3-[(E)-4-({2-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酰基}氨基)_1_金刚烷基]-IH-吡唑-5-羧酰胺； (E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-N-(吡啶-3-基甲基)金刚烷-I-羧酰胺； (E)-4-[(2-甲基-2-苯基丙酰基)氨基]-N-(吡啶-2-基甲基)金刚烷-I-羧酰胺； (E)-4-({2-[4-(环己基甲氧基)苯基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-I-羧酸； (E)-4-[(2-甲基-2-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}丙酰基)氨基]金刚烷-I-羧酸；和 N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-1-(2_氯苄基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺； 或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或它们的组合。
29.抑制ll-β-羟留类脱氢酶I型酶的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求I的式⑴化合物。
30.在哺乳动物中通过抑制ll-β-羟留类脱氢酶I型酶治疗疾病的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求I的式(I)化合物。
31.在哺乳动物中通过抑制ll-β-羟留类脱氢酶I型酶治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求I的式(I)化合物。
32.在哺乳动物中通过抑制ll-β-羟留类脱氢酶I型酶治疗胰岛素抗性的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求I的式(I)化合物。
33.在哺乳动物中通过抑制ll-β-羟留类脱氢酶I型酶治疗肥胖症的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求I的式(I)化合物。
34.在哺乳动物中通过抑制ll-β-羟留类脱氢酶I型酶治疗脂质紊乱的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求I的式(I)化合物。
35.在哺乳动物中通过抑制ll-β-羟留类脱氢酶I型酶治疗代谢综合征的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求I的式(I)化合物。
36.在哺乳动物中通过抑制11-β-羟留类脱氢酶I型酶治疗由过度糖皮质激素作用介导的疾病和状况的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求I的式(I)的化合物。
37.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求I的式(I)化合物以及药学上合适的载体。
全文摘要
本发明涉及为11-β-羟甾类脱氢酶1型酶抑制剂的化合物。本发明还涉及11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂用于治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和状况的用途。
文档编号C07D401/06GK102816081SQ20121026531
公开日2012年12月12日 申请日期2006年1月5日 优先权日2005年1月5日
发明者J·J·罗德, Q·帅, J·T·林克, J·R·佩特尔, J·丁格斯, B·K·索伦森, H·雍, V·S·叶, R·库鲁库拉苏里亚 申请人:雅培制药有限公司