25-羟基-7-脱氢胆固醇合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法。
【背景技术】
[0002] 25-羟基-7-脱氢胆固醇又名25-羟基维生素仏原，经紫外光照射可合成25-羟 基维生素 D3, 25-羟基维生素 D3又名骨化二醇，是维生素 D 3体内肝脏的活性代谢物，具有更 强的生理活性，可作为饲料添加剂，目前已经广泛应用于动物养殖业。
[0003] 25-羟基维生素 D3市场非常好，目前在欧洲的饲养业已经大规模使用，因此关键中 间体25-羟基-7-脱氢胆固醇市场潜力非常大。在本发明之前，25-羟基-7-脱氢胆固醇一 般以25-羟基胆固醇衍生物为原料，经溴代-脱溴反应制备而来。反应式如下（Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(21), 8513-8521; Tetrahedron Letters, 2004, 45(40), 7479-7482)，
上述方法中，溴代试剂一般为液溴、NBS、二溴海因等，不仅用量大且腐蚀性严重，不 利于操作，三废量大且难处理。另外，该方法还产生了一种难除去的杂质，对后续光化反 应影响巨大，不利于大规模工业化生产。经研宄，我们已经发明了一种利于产业化的合成 5, 7-双烯留类化合物的方法(专利号ZL 200810121443. 0)，该方法对于传统方法有了很大 改进。但经过后续研宄发现仍有较大改进空间，该方法采用低温（_20°C )、强碱条件，且原料 为在空气和水中不稳定的磺酰腙，磺酰腙一般通过7-酮基留类化合物和磺酰肼反应制备， 需要分离纯化，步骤仍较繁琐。因此，在此基础上开发一种高效、一锅法、环保且易实现产业 化的25-羟基-7-脱氢胆固醇合成方法，具有较高的经济和社会效益。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供高效、一锅法、环保且易 实现产业化的25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法。
[0005] 本发明采用的技术方案是： 一种式（I)所示的25-羟基-7-脱氢胆固醇合成方法，其特征在于所述的方法为：以式 (II)所示的25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物为原料，在式（III)所示的磺酰肼和碱作用下， 无有机溶剂下，在机械球磨反应，再经水解得到式（I)所示的25-羟基-7-脱氢胆固醇，所 述的25-羟基-7-脱氢胆固醇、25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物及磺酰肼的结构式分别如式 (I)、式（II)、式（III)所示：
其中#为(：1~(：12的酰基，或(：1~(：12磺酰基；1?2为(：1~(：12的酰基，或(：1~(：12 磺酰基；R3为甲基或苯基或对甲基苯基。
[0006] 碱为下列之一：碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾， 氢氧化铯，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，氢化锂，氢化钠，氨基锂，氨基钠。
[0007] 球磨反应时间为0. 1~5小时，优选为0. 5~1小时，水解所用试剂为氢氧化钠或 氢氧化钾，水解反应温度为40~80°C，时间为1~2小时，水解反应PH值控制在多13。
[0008] 式（II)所示的25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物、式（III)所示的磺酰肼、碱的摩尔 比为1 :1~5 :1~10,优选摩尔比为1 :1~2 :1~2。
[0009] 本发明的合成方法按照如下步骤进行：将式（II)所示的25-羟基-7-酮基胆固 醇衍生物、式（III)所示的磺酰肼、碱加入到球磨罐中球磨反应0. 1~5小时，反应完全后， 水洗过滤，将滤饼加入到乙醇中溶解，加入氢氧化钠或氢氧化钾，控制PH值多13,在40~ 80°C下反应1~2小时，降至室温结晶，过滤，得到淡黄色固体，再经乙醇重结晶得到白色片 状结晶25-羟基-7-脱氢胆固醇。本发明的反应方程式如下：
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果在于： 1) 本发明所用试剂对环境友好，避免了对环境污染严重、腐蚀性强的液溴、NBS等的使 用； 2) 本发明在无溶剂条件下，采用机械球磨反应，其磨碎过程无有粉尘外溢，反应可控性 好，反应效率高，而且避免了后处理中对溶剂的回收操作，简化了操作，降低了环境污染，绿 色环保； 3) 本发明的反应选择性好，收率高，操作简便，成本低，且后处理简单，三废少，产品易 分离且纯度高，其收率高达89%，熔程短，产品纯度高。
【具体实施方式】
[0010] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此： 实施例1 : 在室温下，将 4.86g (10 mmol)25-羟基胆固醇二醋酸醋（R1=R2=Ac)，2.05g (11 mmol) 对甲苯磺酰肼，I. 19g (22 mmol)甲醇钠依次加入到球磨罐中，球磨反应0.5小时，反应结 束后，反应混合物用20mL水洗绦过滤，将滤饼加入到25mL乙醇（95%)中溶解，加入氢氧化 钠，控制PH值多13,在50°C反应1小时，降至室温结晶，过滤，得到淡黄色固体，再经乙醇 重结晶得到白色片状结晶，25-羟基-7-脱氢胆固醇3. 52g，收率88%，熔点191~193°C，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5. 55 - 5. 57 (m，1H)，5. 36 - 5. 39 (m，1H)，3. 59-3. 67 (m, 1H), 2.44 - 2.49 (m, 1H), 2.25 - 2. 31(m, 1H), 2.06 - 2. ll(m, 1H), 1.87 -1.99(m, 4H), 1.54 - 1.75 (m, 7H), 1.26 - 1.51 (m, 11H), 1.22 (s, 6H), 1.02 -1.10 (m, 1H), 0.95 (s, 4H), 0.60 (s, 3H). MS(ESI): m/z {%} = 423.2 (M++Na) 〇
[0011] 实施例2: 在室温下，将 4.86g (10 mmol)25_ 羟基胆固醇二醋酸醋（R1=R2=Ac)，2.05g (11 mmol) 对甲苯磺酰肼，0. 18g (22 mmol)氢化锂依次加入到球磨罐中，球磨反应0. 5小时，反应结束 后，反应混合物用20mL水洗涤过滤，将滤饼加入到25mL乙醇（95%)中溶解，加入氢氧化钠， 控制PH值多13,在50°C反应1小时，降至室温结晶，过滤，得到淡黄色固体，再经乙醇重结 晶得到白色片状结晶，25-羟基-7-脱氢胆固醇3. 48g，收率87%，熔点191~193°C。
[0012] 实施例3: 在室温下，将 4.86g (10 mmol)25_ 羟基胆固醇二醋酸醋（R1=R2=Ac)，2.05g (11 mmol) 对甲苯磺酰肼，0. 86g (22 mmol)氨基钠依次加入到球磨罐中，球磨反应0. 5小时，反应结束 后，反应混合物用20mL水洗涤过滤，将滤饼加入到25mL乙醇（95%)中溶解，加入氢氧化钠， 控制PH值多13,在50°C反应1小时，降至室温结晶，过滤，得到淡黄色固体，再经乙醇重结 晶得到白色片状结晶，25-羟基-7-脱氢胆固醇3. 56g，收率89%，熔点191~193°C。
[0013] 实施例4: 在室温下，将 4.86g (10 mmol)25_ 羟基胆固醇二醋酸醋（R1=R2=Ac)，1.89g (11 mmol) 苯磺酰肼，I. 23g (22 mmol)氢氧化钾依次加入到球磨罐中，球磨反应2小时，反应结束后， 反应混合物用20mL水洗涤过滤，将滤饼加入到25mL乙醇（95%)中溶解，加入氢氧化钠，控 制PH值多13,在50°C反应1小时，降至室温结晶，过滤，得到淡黄色固体，再经乙醇重结晶 得到白色片状结晶，25-羟基-7-脱氢胆固醇2. 84g，收率71%，熔点190~192°C。
[0014] 实施例5 : 在室温下，将 4.86g (10 mmol)25_ 羟基胆固醇二醋酸醋（R1=R2=Ac)，1.21g (11 mmol) 甲磺酰肼，7. 17g (22 mmol)碳酸铯依次加入到球磨罐中，球磨反应2小时，反应结束后，反 应混合物用20mL水洗涤过滤，将滤饼加入到25mL乙醇（95%)中溶解，加入氢氧化钠，控制 PH值多13,在50°C反应1小时，降至室温结晶，过滤，得到淡黄色固体，再经乙醇重结晶得到 白色片状结晶，25-羟基-7-脱氢胆固醇I. 84g，收率46%，熔点190~192°C。
[0015] 实施例6 : 原料变为25-羟基胆固醇二苯甲酸酯（R1=R2=Bz, 10 _〇1)，其他操作同实施例1，得到 25-羟基-7-脱氢胆固醇3. 36g，收率84%。
[0016] 实施例7: 原料变为25-羟基胆固醇二对甲苯磺酸酯（R1=R2=Ts, 10 _〇1)，其他操作同实施例1， 得到25-羟基-7-脱氢胆固醇3. 24g，收率81%。
[0017] 实施例8: 球磨反应时间变为0. 1小时，其他操作同实施例1，得到25-羟基-7-脱氢胆固醇 2. 76g，收率 69%。
[0018] 实施例9 : 球磨反应时间变为5小时，其他操作同实施例1，得到25-羟基-7-脱氢胆固醇2. 92g， 收率73%。
【主权项】
1. 一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法，其特征在于所述的方法为：以如式（II) 所示的25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物为原料，在如式（III)所示的磺酰肼和碱作用下，无 有机溶剂下，在球磨罐中机械球磨反应，再经水解反应得到如式（I)所示的25-羟基-7-脱 氢胆固醇；25-羟基-7-脱氢胆固醇、25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物及磺酰肼的结构式分 别如式（I)、式（II)、式（III)所示：式中，R1为C1~C12的酰基，或C1~C12的磺酰基；R2为C1~C12的酰基，或C1~C12的磺酰基；R3为甲基或苯基或对甲基苯基。2. 如权利要求1所述的一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法，其特征在于所述 的碱选自：碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯，甲醇 钠，乙醇钠，叔丁醇钾，氢化锂，氢化钠，氨基锂，氨基钠。3. 如权利要求1所述的一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法，其特征在于球磨反 应时间为〇. 1~5小时。4. 如权利要求1所述的一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法，其特征球磨反应时 间为0. 5~1小时。5. 如权利要求1所述的一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法，其特征在于水解反 应所用试剂为氢氧化钠或氢氧化钾。6. 如权利要求1所述的一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法，其特征在于水解反 应温度为40~80°C，时间为1~2小时，水解反应PH值控制在彡13。7. 如权利要求1所述的一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法，其特征在于25-羟 基-7-酮基胆固醇衍生物、磺酰肼、碱的投料摩尔比为1 :1~5 :1~10。8. 如权利要求1所述的一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法，其特征在于25-羟 基-7-酮基胆固醇衍生物、磺酰肼、碱的投料摩尔比为1 :1~2 :1~2。9. 如权利要求1所述的一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法，其特征在于按照如 下步骤进行：将式（II)所示的25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物、式（III)所示的磺酰肼、碱 加入到球磨罐中球磨反应0. 1~5小时，反应完全后，水洗过滤，将滤饼加入到乙醇中溶解， 加入氢氧化钠或氢氧化钾，控制PH值多13,在40~80°C下反应1~2小时，降至室温结晶， 过滤，得到淡黄色固体，再经乙醇重结晶得到白色片状结晶25-羟基-7-脱氢胆固醇。
【专利摘要】本发明涉及一种25-羟基-7-脱氢胆固醇的合成方法。它以25-羟基-7-酮基胆固醇衍生物为原料，在磺酰肼和碱作用下，无有机溶剂下，在球磨罐中机械球磨反应，再经水解反应得到25-羟基-7-脱氢胆固醇。本发明在无溶剂条件下，采用机械球磨反应，其磨碎过程无有粉尘外溢，反应可控性好，反应效率高，而且避免了后处理中对溶剂的回收操作，简化了操作，降低了环境污染，绿色环保；且反应选择性好，收率高，操作简便，成本低，且后处理简单，三废少，产品易分离且纯度高，其收率高达89%，熔程短，产品纯度高。
【IPC分类】C07J9/00
【公开号】CN104910231
【申请号】CN201510251926
【发明人】金灿, 苏为科, 王子强, 刘建刚, 钱国平, 方礼貌
【申请人】浙江工业大学, 浙江花园生物高科股份有限公司, 杭州下沙生物科技有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年5月18日