一类末端取代的三氮唑亚砜类化合物、其制备方法及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及2型糖尿病治疗的药物领域。具体地讲，本发明涉及对2型糖尿病具 有治疗作用的一类末端取代的三氮唑亚砜类11 β -HSDl抑制剂、其制备方法，以及在制药 上的用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是由多病因引起的疾病过程，影响到全球6 % -7 %的人口。预计到2025年， 患病人数会再增加一倍达到3亿。糖尿病的最重要的临床病理特征是血浆葡萄糖（血糖） 浓度增高。血糖浓度增高是导致糖尿病的各种临床症状的主要原因。未控制的高血糖导致 诸多糖尿病并发症，包括肾病，神经病，视网膜病，高血压，脑缺血和冠心病等。因此，降低血 糖是治疗和预防糖尿病及其并发症的关键。
[0003] 11-β -羟基类固醇脱氢酶1型（11 β -HSD1)是几年来确认的对血糖控制和改善 其他糖尿病相关的症状的有效靶点。研宄已经确定，糖皮质激素活性不仅通过分泌皮质醇 控制而且于组织水平通过活性皮质醇和非活性可的松的细胞内互交控制，这种互交通过经 11-β -羟基类固醇脱氢酶，即11 β -HSDl (它激活可的松）和11 β -HSD-2(它灭活皮质醇） 完成（Sandeep TC&Walker BR, Trends Endocrinol&Metab·，2001，12, 446-453)。这种机理 对于人可能是重要的，最初几于用甘珀酸（一种抑制ΙΙβ-HSDl和-2的抗渍殇药）治疗，这 种治疗导致胰岛素敏感度提高，说明11 β-HSDl可通过降低活性糖皮质激素的组织水平有 效调控胰岛素作用（Walker BR et al.J. Clin. Endocrinol. Metab. ,1995, 80, 3155-3159)。
[0004] 许多具有胰岛素抗性但没有发展为2型糖尿病的患者还有发展称为〃综合症X〃 或"代谢综合症"的症状的风险。综合症X或代谢综合症以胰岛素抗性为特征，并且伴有腹 部肥胖、高胰岛素血症、高血压、低的高密度脂蛋白（HDL)和高的极低密度脂蛋白（VLDL)。 这些患者，无论是否发展为明显的糖尿病，均有增加的发展上述心血管并发症的风险。 11 β -HSDl抑制剂除了对2型糖尿病具有治疗作用万，对脂质病症、肥胖症、动脉粥样硬化、 阿尔茨海默氏病和相关病症所需的认知增强、高血压、眼内压增加、促进伤口愈合和代谢性 综合症等均有一定的治疗和预防作用。
[0005] 本发明公开了一类末端取代的三氮唑亚砜结构的11 β -HSDl抑制剂，这些化合物 可用于制备治疗2型糖尿病及其相关疾病的药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供一种具有通式I的良好活性的ΙΙβ-HSDl抑制剂。
[0007] 本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。
[0008] 本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，及其在治疗2型 糖尿病方面的应用。
[0009] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0010] 本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
[0011]
[0012] 其中，R选自C1-C3的烷基。
[0013] 优选通式I的化合物具有以下结构，
[0014]
[0015] 本发明所述通式I化合物通过以下路线合成：
[0016]
[0017] 化合物IV依据文献路线合成（US20130345271)。
[0018] 化合物II在低温下先经n-BuLi处理，得到的苯基锂再在BF3 · Et2O催化下与 (S)-氯代环氧丙烷发生取代反应，得到化合物III ;化合物III与化合物IV反应，得到化合 物V ;化合物V经氧化剂氧化得到化合物I，，其中R的定义如前所述。
[0019] 本发明所述通式I化合物具有11 β -HSDl抑制作用，可作为有效成分用于制备2 型糖尿病治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过受体结合试验来验证的。
[0020] 本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约 在lmg-500mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由 医生根据有关的情况来决定。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于 说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应 在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
[0022] 实施例1化合物I-I的合成
[0023]
[0024] A.化合物III-I的合成
[0025] 化合物II-I (I. 87g, IOmmol)溶于20mL干燥的THF中，在氮气保护下冷却 到-78°C，电磁搅拌，用注射器慢慢滴加 I. 6M的n-BuLi的正己烷溶液（6. 25mL，IOmrnol)， 滴加完毕后反应混合物在该温度下继续搅拌1小时。用注射器慢慢滴加三氟化硼 乙醚（I. 42g，IOmrnol)和ImL THF配制的溶液，滴加完毕后，再用注射器慢慢滴加 (I. llg，12mmol) (S)-氯代环氧丙烷和ImL干燥的THF配制的溶液，滴加完毕后，反应化合 物慢慢升温到室温，并在室温下搅拌过夜，TLC检测反应完成。反应混合物倾倒入200mL冰 水中，搅拌，用CH2Cl2 (60mLX 3)萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去 干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅胶柱层析纯化，得到化合物111-1，白色固 体351-]\^，111/2 = 201([]\1+!1]+)。
[0026] B.化合物V-I的合成
[0027] 化合物 TTT-1 (1.40g, 7mmo1)、化合物 IV-1 (I. 66g, 7mmol)和固体 K2C03(2. 90g, 21mmol)加入20mL DMF中，室温下搅拌过夜，TLC显示反应完成。反应混合物 倾倒入200mL冰水中，搅拌，用CH2Cl2 (60mL X 3)萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠 干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅胶柱层析纯化，得到化合 物 V-1，白色固体，ESI-MS，m/z = 402([M+H]+)。
[0028] C.化合物I-I的合成
[0029] 化合物V-I (2. Olg，5mmol)溶于20mL CH2ClA，冰水浴冷却下搅拌，慢慢加入间氯 过氧苯甲酸（mCPBA，I. 04g，6mmol