一种二苯基取代喹唑啉化合物的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种下式(III)所示喹唑啉化合物的合成方法，所述方法包括在溶剂中，于催化剂、含氮配体、酸性促进剂和碱存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1?C6烷基或C1?C6烷氧基。所述方法通过新颖的合适底物、催化剂、含氮配体、酸性促进剂和碱以及溶剂等的综合选择与协同，从而拓展了底物的范围，并可以良好产率得到喹唑啉化合物，从而在有机化学合成领域中具有良好的应用前景和研究价值，为该类化合物的合成提供了全新的方法。
【专利说明】
一种二苯基取代喹唑啉化合物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种含氮稠合化合物的合成方法，特别地涉及一种二苯基取代喹唑啉 化合物的合成方法，属于有机化学合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 喹唑啉衍生物广泛存在于多种天然产物中，其具有良好的、多种生物活性，例如抗 疟疾、抗肿瘤、抗菌、消炎、除草、抗摩、抗痉挛等诸多作用，从而在医药、农业、冶金等都多个 领域都有着良好的应用前景和潜力。
[0003] 经过多年的研究，目前多种喹唑啉化合物作为药物已经上市销售，例如降血压药 哌唑嗪、利尿药甲酸喹唑酮、抗肠癌药雷替曲塞、抗疟疾药常山碱等。
[0004] 也正是由于喹唑啉化合物的如此重要作用，人们对该类化合物的合成进行了大量 的深入研究，并取得了诸多有益成果，例如：
[0005] Dan Zhao等人（"Potassium iodide-catalyzed three-component synthesis of 2-arylauinazolines via amination of benzylic of C_H bonds of methylarenes"， Advanced Synthesis&Catalysis，2015，357，339_344)中公开了一种由邻氨基芳酸制备喹 唑啉化合物的方法，其反应式如下：
[0007] Madhav Bandaru等人（"Simple and straight forword synthesis of 2,4-disubstituted quinazolnes in aqueous medium"，European Journal of Chemistry, 2012,3,252-257)中公开了由邻氨芳酮化合物与芳醛反应，制备喹唑啉化合物的方法，其反 应式如下：
[0009] Rupam Sarma等人（"M icrowave-promoted efficient synthes i s i of dihydroquinazolines"，Green Chemistry，2011，13,718_722)报道了在微波辅助下，邻氨 基芳酮、醛和尿素一起反应，从而得到喹唑啉化合物的方法，其反应式如下：
[0011] ffu Zhang等人（"Synthesis of quinazol ines via CuO nanoparticles catalyzed aerobic oxidative coupling of aromatic alcohols and amidines'，， Organic&Biomolecular Chemistry，2014，12,5752-5756)报道了氧化铜催化的喹挫卩林化合 物的合成方法，其反应式如下：
[0013] Jintang Zhang等人（"A simple and efficient approach to the synthesis of 2-phenylquinazolines via sp3C_H functionalizationu,Organic Letters,2010, 12,2841-2843)报道了邻氨基芳酮与芳基胺化合物在单质碘存在下，合成喹唑啉化合物的 方法，其反应式如下：
[0015] Chamseddine Derabl i 等人（"A DMAP-catalyzed mi 1 d and effi c i ent synthesis of 1,2-dihydroquinazolines via a one-pot three-component protocol''， Tetrahedron Letters 2014,55,200-204)公开了如下的合成喹唑啉化合物的方法，其反应 式如下：
[0017] 如上所述，虽然现有技术中公开了喹唑啉化合物的多种合成方法，但这些方法仍 存在一些缺陷，尤其是产物产率较低、反应过于繁琐等等，这限制其大规模应用。
[0018] 因此，对于合成喹唑啉化合物的新型方法，仍存在继续研究的必要，这也是目前本 领域中的研究热点和重点，更是本发明得以完成的动力所在和基础所倚。
【发明内容】
[0019] 如上所述，为了解决上述现有技术中存在的诸多缺陷，本发明人对喹唑啉化合物 的合成进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0020] 需要指出的是，本发明是在国家自然科学基金(项目编号：21572162)和浙江省自 然科学基金(项目编号:LY16B020012)的资助下完成的，在此表示感谢。
[0021] 具体而言，本发明涉及如下的几个方面。
[0022] 更具体而言，本发明第一个方面，涉及一种下式（III)所示喹唑啉化合物的合成方 法，所述方法包括在溶剂中，于催化剂、含氮配体、酸性促进剂和碱存在下，下式（I)化合物 与下式（II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式（III)化合物，
[0024] 其中，Ri、R2各自独立地选自Η、&_〇5烷基或&-C6烷氧基。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含义是指具有1-5个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的Q-C6 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0027]在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为乙酸钯（Pd(0Ac)2)、三氟乙酸钯（Pd (TFA)2)、氯化钯(PdCl2)、二(氰甲基)二氯化钯(Pd(CH3CN)2Cl 2)、溴化钯(PdBr2)、四（三苯基 膦)钯(Pd(PPh3)4)、乙酰丙酮钯(Pd(acac) 2)或三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)中的任意 一种，优选为氯化钯(PdCl 2)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)，最优选为乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)。
[0028]在本发明的所述合成方法中，所述含氮配体为下式L1-L7中的任意一种，
[0030]所述含氮配体最优选为L1。
[0031]在本发明的所述合成方法中，所述酸性促进剂为三氟乙酸、对甲苯磺酸一水合物、 苯甲酸、对硝基苯磺酸、乙酸、盐酸、L-脯氨酸或三氟甲磺酸中的任意一种，优选为对甲苯磺 酸一水合物或三氟甲磺酸，最优选为对甲苯磺酸一水合物。
[0032]在本发明的所述合成方法中，所述碱为氟化铯、碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇 钠、碳酸钠、Κ0Η、乙酸钠、氟化钾或磷酸钾中的任意一种，优选为氟化铯或氟化钾，最优选为 氟化钾。
[0033]在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为四氢呋喃（THF)、N，N_二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基亚砜(DMS0)、叔丁醇、乙醇、水、丙酮、乙腈、甲醇、1，4_二氧六环、二甲基乙酰 胺(DMA)、甲苯中的任意一种或任意多种的混合物，优选为二甲基甲酰胺(DMF)、水或四氢呋 喃(THF)与水的等体积混合物，最优选为二甲基甲酰胺(DMF)。
[0034]其中，所述溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行 合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描 述。
[0035]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1: 1.5-2.5,例如可为 1:1.5、1:2或 1:2.5。
[0036]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0. Οδ-Ο. 15, 例如可为1:0.05、 1:0.1或 1:0.15。
[0037] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与含氮配体的摩尔比为1:0.15-0· 25,例如可为1:0.15、1:0.2或 1:0.25。
[0038] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与酸性促进剂的摩尔比为1:3-5， 例如可为1:3、1:4或1:5。
[0039] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2.5，例如 可为 1:1.5、1:2 或 1:2.5。
[0040] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-100°C，例如可为60°C、80°C或100°C。 [00411在本发明的所述合成方法中，反应时间为20-30小时，例如可为20小时、25小时或 30小时。
[0042] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下:反应结束后，将混 合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，分离出水层，将水层用乙酸乙 酯萃取，合并有机层（即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层），用无水Na 2S04干燥，减 压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两者体积比为8:1)提纯，从而 得到所述式(III)化合物。
[0043] 第二个方面，本发明还涉及用作原料的式(I)化合物，即下式(I)化合物，
[0045] 其中，的定义如上所述。
[0046] 该化合物是新的化合物，可用来制备上式（III)的喹唑啉化合物，从而拓宽了喹唑 啉化合物的反应底物，并通过该化合物的使用，可以以高产率得到目的产物。
[0047] 第三个方面，本发明还提供了所述式（I)化合物的合成方法，所述方法包括:在有 机溶剂中，于吡啶存在下，下式(1-1)化合物与式(1-2)化合物进行回流反应，反应结束后经 后处理，从而得到所述式（I)化合物，
[0049] 其中，的定义如上所述。
[0050] 在所述式（I)化合物的合成方法中，所述式（1-1)化合物与式（1-2)化合物的摩尔 比为1:0.8-1.2,例如可为1:0.8、1:1或 1:1.2。
[00511在所述式(I)化合物的合成方法中，所述式(I-1)化合物与吡啶的摩尔比为1:2-3， 例如可为1:2、1:2.5或1:3。
[0052]在所述式（I)化合物的合成方法中，所述有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶 剂、卤代烃等，优选为乙醇。
[0053]其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0054] 在所述式(I)化合物的合成方法中，反应时间为10-14小时，例如可为10小时、12小 时或14小时。
[0055] 在所述式（I)化合物的合成方法中，反应结束后代后处理具体如下：反应结束后， 将反应体系在冰浴中冷却，至晶体析出完全，抽滤、干燥，即得所述式(I)化合物。
[0056] 综上所述，本发明提供了一种喹唑啉化合物的合成方法，所述方法通过新颖的合 适底物、催化剂、含氮配体、酸性促进剂和碱以及溶剂等的综合选择与协同，从而拓展了底 物的范围，并可以良好产率得到喹唑啉化合物，从而在有机化学合成领域中具有良好的应 用前景和研究价值，为该类化合物的合成提供了全新的方法。
【具体实施方式】
[0057]下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0058] 制备例
[0000] 室温下，向反应容器中的适量乙醇中加入lOOmmol上式（1-1)化合物、lOOmmol上式 (1-2)化合物和250mmo 1吡啶，加热升温至回流，并保持回流状态反应12小时；
[0061] 反应结束后，将反应体系在冰浴中冷却，至晶体析出完全，抽滤、干燥，即得所述式 (1) 化合物，产率为95.3%。
[0062] 核磁共振：? NMR(500MHz，CDC13)S8.48(s，1H) ,7.98-7.97(m，2H)，7.69(dd，J = 1.0,7.5Hz,lH),7.6(ddd,J=1.5,8.0Hz,1H),7.56-7.48(m,3H),7.28(ddd,J=1.0,7.5Hz, lH),7.19(d ,J = 8.0Hz,lH)〇
[0063] 13C NMR(125MHz,CDC13)5163.1,154.7,135.4,133.7,133.3,132.4,129.5(20, 128.9(2C),125.7,119.2,117.2,107.2〇
[0064] 实施例1
[0066] 室温下，向适量溶剂DMF中加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合物、 51111]1〇1催化剂乙酰丙酮钯(？(1(3〇3(3)2)、151]11]1〇1含氮配体1^1、30〇1111]1〇1酸性促进剂对甲苯磺酸 一水合物和150_〇1碱KF，然后搅拌升温至60°C，并在该温度下搅拌反应30小时；
[0067] 反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，分 离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层（即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机 层），用无水Na2S0 4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两 者体积比为8:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为88.9%。
[0068] 核磁共振：? MMR(500MHz，CDCl3)S8.70-8.69(m，2H)，8.17-8.12(m，2H)，7.90-7.89(m，3H)，7.60-7.51(m，7H)。
[0069] 13C NMR(125MHz，CDC13)S168.3,160.3,152.0,138.2,133.5,130.2,129.9,129.2 (2C)，128· 7(2C)，128.5(2C)，127·0(2〇，121·7。
[0070] 实施例2
[0071] 反应式如实施例1，具体反应过程如下：
[0072] 室温下，向适量溶剂DMF中加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、 lOmmol催化剂乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、20mmol含氮配体LI、400mmol酸性促进剂对甲苯磺 酸一水合物和200mmol碱KF，然后搅拌升温至80°C，并在该温度下搅拌反应25小时；
[0073] 反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，分 离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层（即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机 层），用无水Na2S0 4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两 者体积比为8:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为89.5%。
[0074]核磁数据同实施例1。
[0075] 实施例3
[0076]反应式如实施例1，具体反应过程如下：
[0077] 室温下，向适量溶剂DMF中加入lOOmmol上式（I)化合物、250mmol上式（II)化合物、 15mmol催化剂乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、25mmol含氮配体LI、500mmol酸性促进剂对甲苯磺 酸一水合物和250mmol碱KF，然后搅拌升温至100°C，并在该温度下搅拌反应20小时；
[0078] 反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，分 离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层（即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机 层），用无水Na2S0 4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两 者体积比为8:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为89.7%。
[0079]核磁数据同实施例1。
[0080] 实施例4
[0081] 反应式如实施例1，具体反应过程如下：
[0082] 室温下，向适量溶剂DMF中加入lOOmmol上式（I)化合物、170mmol上式（II)化合物、 13mmol催化剂乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、17mmol含氮配体LI、350mmol酸性促进剂对甲苯磺 酸一水合物和ISOmmol碱KF，然后搅拌升温至70°C，并在该温度下搅拌反应28小时；
[0083] 反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，分 离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层（即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机 层），用无水Na2S04干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两 者体积比为8:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为89.2%。
[0084]核磁数据同实施例1。
[0085] 实施例5
[0086] 反应式如实施例1，具体反应过程如下：
[0087] 室温下，向适量溶剂DMF中加入lOOmmol上式（I)化合物、230mmol上式（II)化合物、 8mmol催化剂乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、22mmol含氮配体LI、450mmol酸性促进剂对甲苯磺酸 一水合物和230_〇1碱KF，然后搅拌升温至90°C，并在该温度下搅拌反应22小时；
[0088] 反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，分 离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层（即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机 层），用无水Na2S04干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两 者体积比为8:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为89.4%。
[0089]核磁数据同实施例1。
[0090]实施例6-40:催化剂的考察
[0091]实施例6-10:除将催化剂由乙酰丙酮钯替换为乙酸钯(Pd(0Ac)2)外，其它操作均 不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例6-10。
[0092]实施例11-15:除将催化剂由乙酰丙酮钯替换为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)外，其它操 作均不变，从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例11-15。
[0093]实施例16-20:除将催化剂由乙酰丙酮钯替换为氯化钯(PdCl2)外，其它操作均不 变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例16-20。
[0094] 实施例21-25:除将催化剂由乙酰丙酮钯替换为二(氰甲基)二氯化钯(Pd(CH3CN) 2C12)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例21-25。
[0095]实施例26-30:除将催化剂由乙酰丙酮钯替换为溴化钯(PdBr2)外，其它操作均不 变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例26-30。
[0096]实施例31-35:除将催化剂由乙酰丙酮钯替换为四（三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)外，其 它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例31-35。
[0097]实施例36-40:除将催化剂由乙酰丙酮钯替换为三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2 (dba) 3)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例36-40。
[0098] 结果见下表1。
[0099]表 1
[0101] 由此可见，在所有的催化剂中，乙酰丙酮钯具有最好的催化效果，其它钯化合物 中，氯化钯(PdCl2)能够取得相对良好的产率，而即便是与氯化钯(PdCl 2)非常类似的溴化 钯，其产率也有着大幅度的降低，这证明了即便是高度类似的钯化合物，但对反应的催化效 果也有着无法预料的影响。剩余的钯化合物则降低更为明显，甚至四三苯基膦钯无法得到 产物。
[0102] 实施例41-70:含氮配体的考察
[0103]实施例41-45:除将含氮配体L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复实施了实 施例1-5，顺次得到实施例41-45。
[0104] 实施例46-50:除将含氮配体L1替换为L3外，其它操作均不变，从而重复实施了实 施例1-5，顺次得到实施例46-50。
[0105] 实施例51-55:除将含氮配体L1替换为L4外，其它操作均不变，从而重复实施了实 施例1 -5，顺次得到实施例51 -55。
[0106] 实施例56-60:除将含氮配体L1替换为L5外，其它操作均不变，从而重复实施了实 施例1-5，顺次得到实施例56-60。
[0107] 实施例61-65:除将含氮配体L1替换为L6外，其它操作均不变，从而重复实施了实 施例1 -5，顺次得到实施例61 -65。
[0108] 实施例66-70:除将含氮配体L1替换为L7外，其它操作均不变，从而重复实施了实 施例1-5，顺次得到实施例66-70。
[0109] 结果见下表2。
[0110] 表2
[0112]由此可见，在本发明的方法中，含氮配体的种类对于反应有着显著的影响，例如虽 然与L1高度类似，但L2、L4和L6的产率有显著的大幅度降低，甚至L4无法得到产物。这证明 含氮配体的种类选择非常重要和具有非显而易见性，其所取得的效果是不可预测的。
[0113]实施例71-105:酸性促进剂的考察
[0114]实施例71-75:除将酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物替换为三氟乙酸外，其它操作 均不变，从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例71-75。
[0115] 实施例76-80:除将酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物替换为苯甲酸外，其它操作均 不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例76-80。
[0116] 实施例81-85:除将酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物替换为对硝基苯磺酸外，其它 操作均不变，从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例81-85。
[0117] 实施例86-90:除将酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物替换为乙酸外，其它操作均不 变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例86-90。
[0118] 实施例91-95:除将酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物替换为盐酸外，其它操作均不 变，从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例91-95。
[0119] 实施例96-100:除将酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物替换为L-脯氨酸外，其它操 作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例96-100。
[0120] 实施例101-105:除将酸性促进剂对甲苯磺酸一水合物替换为三氟甲磺酸外，其它 操作均不变，从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例101-105。
[0121] 结果见下表3。
[0122] 表3
[0124] 其中，"ND"表示未检测到。
[0125] 由此可见，在本发明的方法中，酸性促进剂的种类选择对于反应有着显著的影响， 对甲苯磺酸一水合物和三氟甲磺酸能取得相对较好的产率，但与对甲苯磺酸一水合物高度 类似的对硝基苯磺酸，其产率却有着急剧的大幅度降低。该结论也可以从乙酸和三氟乙酸 的产率对比中得到证实（乙酸时无法得到产物，而三氟乙酸可得到13.5-14.3%的产率）。这 证明酸性促进剂的存在和种类非常重要，其所取得的效果是不可预测的。
[0126] 实施例106-150:碱的考察
[0127] 实施例106-110:除将碱氟化钾替换为氟化铯外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-5,顺次得到实施例106-110。
[0128] 实施例111-115:除将碱氟化钾替换为碳酸铯外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-5，顺次得到实施例111-115。
[0129] 实施例116-120:除将碱氟化钾替换为碳酸钾外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-5，顺次得到实施例116-120。
[0130] 实施例121-125:除将碱氟化钾替换为叔丁醇钾外，其它操作均不变，从而重复实 施了实施例1-5,顺次得到实施例121-125。
[0131] 实施例126-130:除将碱氟化钾替换为叔丁醇钠外，其它操作均不变，从而重复实 施了实施例1-5，顺次得到实施例126-130。
[0132] 实施例131-135:除将碱氟化钾替换为碳酸钠外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-5,顺次得到实施例131-135。
[0133] 实施例136-140:除将碱氟化钾替换为Κ0Η外，其它操作均不变，从而重复实施了实 施例1-5，顺次得到实施例136-140。
[0134] 实施例141-145:除将碱氟化钾替换为乙酸钠外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-5,顺次得到实施例141-145。
[0135] 实施例146-150:除将碱氟化钾替换为磷酸钾外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-5，顺次得到实施例146-150。
[0136] 结果见下表4。
[0137] 表4
[0139] 由此可见，碱的种类选择至关重要，其中氟化钾和氟化铯能够取得较好的技术效 果，但氟化铯的产率也有着显著的降低，这进一步证明了即便是微小的改变，但仍可导致技 术效果有无法预测的改变。而其它的碱则无法得到产物。
[0140] 实施例151-:溶剂的考察
[0141] 除将溶剂替换为下表5中的具体溶剂外，其它操作均不变，从而按照实施例1-5的 相同方法得到了实施例151-。所使用的溶剂、对应关系和产物产率见下表5。
[0142] 表5
[0144] 其中，"ND"表示未检测到。
[0145] 由此可见，溶剂同样对最终的产物产率有显著的影响，其中DMF、水或者THF与水的 等体积混合物可以取得较好的产率。而其它溶剂均导致产率有显著的降低，甚至是无法得 到产物。还可以看出，当单纯使用THF时，无法得到产率，但当使用THF与水的等体积混合物 时，却能得到27.9%的产率，这进一步证明了溶剂的选择和对反应的影响都是不可预测的。
[0146] 综上所述，本发明提供了一种喹唑啉化合物的合成方法，所述方法通过新颖的合 适底物、催化剂、含氮配体、酸性促进剂和碱以及溶剂等的综合选择与协同，从而拓展了底 物的范围，并可以良好产率得到喹唑啉化合物，从而在有机化学合成领域中具有良好的应 用前景和研究价值，为该类化合物的合成提供了全新的方法。
[0147] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保 护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（III)所示喹唑啉化合物的合成方法，所述方法包括在溶剂中，于催化剂、 含氮配体、酸性促进剂和碱存在下，下式（I)化合物与下式（II)化合物发生反应，反应结束 后经后处理，从而得剞所沭式（TTT)化合物，其中，I=I I=I ^1、11-16>兀35现11_'^>兀手、35 O2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙 酸钯(Pd(TFA) 2)、氯化钯(PdCl2)、二(氰甲基)二氯化钯(Pd(CH3CN)2Cl 2)、溴化钯(PdBr2)、四 (三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、乙酰丙酮钯(PcKacac) 2)或三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3) 中的任意一种，优选为氯化钯(PdCl 2)或乙酰丙酮钯(PcKacac)2)，最优选为乙酰丙酮钯(Pd (acac)2)〇3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述含氮配体为下式L1-L7中的任意 一种，所述含氮配体最优选为Ll。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于:所述酸性促进剂为三氟乙酸、 对甲苯磺酸一水合物、苯甲酸、对硝基苯磺酸、乙酸、盐酸、L-脯氨酸或三氟甲磺酸中的任意 一种，优选为对甲苯磺酸一水合物或三氟甲磺酸，最优选为对甲苯磺酸一水合物。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于:所述碱为氟化铯、碳酸铯、碳酸 钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、KOH、乙酸钠、氟化钾或磷酸钾中的任意一种，优选为氟化 铯或氟化钾，最优选为氟化钾。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于:所述溶剂为四氢呋喃(THF)、N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、叔丁醇、乙醇、水、丙酮、乙腈、甲醇、1，4-二氧六 环、二甲基乙酰胺（DMA)、甲苯中的任意一种或任意多种的混合物，优选为二甲基甲酰胺 (DMF)、水或四氢呋喃(THF)与水的等体积混合物，最优选为二甲基甲酰胺(DMF)。7. 下式(I)化合物，其中，Ri的定义如权利要求1中所述。8. 权利要求7所述式（I)化合物的合成方法，所述方法包括:在有机溶剂中，于吡啶存在 下，下式（I-I)化合物与式（1-2)化合物进行回流反应，反应结束后经后处理，从而得到所述 式(I)化合物，其中，Ri的定义如权利要求1中所述。9. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与式（II)化 合物的摩尔比为1:1.5-2.5。10. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与催化剂的 摩尔比为1:0.05-0.15。
【文档编号】C07C253/30GK105884698SQ201610403652
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年6月7日
【发明人】陈久喜, 胡堃, 程天行, 于书玲, 戚林军, 刘妙昌, 吴华悦
【申请人】温州大学