一种单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法

一种单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法，该合成方法是将式(III)或式(IV)所示的化合物A溶于有机溶剂中，在保护气氛下，以二乙胺基三氟化硫(DAST)为单氟取代的氟化剂，采用金属试剂催化，在25～40℃条件下反应6～48h后，终止反应后分离纯化，实现了如式(I)或式(II)所示单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成。相对于现有技术，该合成方法温和高效，采用便宜易购的商业化试剂DAST，加入少量的催化剂，在室温下就可以高收率的得到单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物；该方法具有原料便宜易得、反应温和、产率高、适用范围广,易于生产放大等特点，适合推广使用。
【专利说明】
-种单氣甲氧基或单氣m代甲氧基类化合物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于含氣化合物的合成技术领域，具体设及一种单氣甲氧基或单氣気代甲 氧基类化合物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 目前全球含氣药物年销售额400亿美元左右，全球销售前200名的药物中，含氣药 物就占了 29个，销售额总计320亿美元，由此看来含氣药物的应用及研发前景相当可观。近 几年对于含氣化合物的研究日益深入，关于合成二氣甲氧基、Ξ氣甲氧基化合物的方法有 很多，但对于合成单氣甲氧基类化合物的报道却很少。
[0003] 现有文献所报道的单氣甲氧基化合物的合成方法主要有W下两个途径:一是先合 成亚甲基酸簇酸化合物，再通过加热脱簇偶联或者光催化脱簇偶联引入氣原子得到单氣甲 氧基化合物，运类合成方法反应条件苛刻、溫度高、光照条件要求高，实际应用难度较大;二 是先合成容易离去的亚甲基酸类取代物，再和亲核的氣试剂发生取代反应引入氣原子，运 类合成方法条件相对溫和，适合生产放大，但目前报道的还很少。
[0004] 気代药物是指将药物分子中的部分氨原子替换为気，由于気在药物分子中的形状 和体积与氨基本相同，気代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性，因此单氣気代 甲氧基类化合物的合成也日益重要，目前关于单氣気代甲氧基类化合物的合成鲜有报道。

【发明内容】

[0005] 本发明的目的是提供一种单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物的合成方法。
[0006] 为了实现W上目的，本发明所采用的技术方案是：
[0007] -种单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物的合成方法，包括将化合物A溶于有 机溶剂中，在保护气氛下，加入催化剂和二乙胺基Ξ氣化硫，在25~40°C条件下反应6~4她 后，终止反应后分离纯化，即得；
[000引所述单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物的结构式如式(I)或式(II)所示：
[0011] 其中，Ri为芳基;化各自独立的为氨原子或気原子；
[0012] 所述化合物A的结构式如式(III)或式(IV)所示：
[0013]
[0014] 其中，Ri为芳基;化各自独立的为氨原子或気原子；
[001引所述催化剂为41(：13、011、01(：1、化12、化(：12、5此12中的任意一种或组合。
[0016] 优选的，所述催化剂为化I。
[0017] 所述芳基应包含至少一个苯环，因该苯环上失去一个氨原子而形成芳基。即Ri中 的一个苯环与式（I)中的-0-或-C出-连接。
[0018] 优选的，所述芳基为苯基、糞基、联苯基、苯并杂环基或带有取代基的苯基、糞基、 联苯基、苯并杂环基。进一步优选的，所述联苯为二联苯;所述苯并杂环为苯并嚷吩。
[0019 ] 所述取代基为面素、-C00化、-CN、-0C出、-N02、-COOMe、-C册中的任意一种或组合。
[0020] 所述化合物A与催化剂、二乙胺基Ξ氣化硫的摩尔比为1:(0.01~1):(2~5)。优选 的，化合物A与催化剂、二乙胺基Ξ氣化硫的摩尔比为1:0.2: 2。
[0021] 所用的保护气氛为氮气。在氮气保护、揽拌条件下加入催化剂和二乙胺基Ξ氣化 硫(DAST)。控制投料溫度为0~25°C ;优选的，所述投料溫度为25°C。
[0022] 所述有机溶剂为二氯甲烧、二氯乙烧、Ξ氯甲烧、四氨巧喃、乙腊、1,4-二氧六环中 的任意一种或组合。优选的，所述有机溶剂为二氯甲烧。
[0023] 所述有机溶剂的用量为:使化合物A的浓度为0.1~0.5mol/L。优选的，所述有机溶 剂的用量为:使化合物A的浓度为0.2mol/L。
[0024] 上述合成方法中，反应溫度优选25°C;最佳反应时间为1她。反应结束后，用饱和碳 酸氨钢溶液终止反应。
[0025] 上述合成方法中，所述分离纯化是在加入饱和碳酸氨钢溶液终止反应后，分离有 机相和水相，将所得有机相依次用饱和氯化钢溶液洗涂、无水硫酸钢干燥后浓缩，再用硅胶 柱层析纯化。优选的，将所得水相用二氯甲烧萃取，合并至有机相，再用饱和氯化钢溶液洗 涂、无水硫酸钢干燥后浓缩，硅胶柱层析纯化。
[0026]上述合成方法所设及的化学反应式如下：
[0030] 其中，Ri为芳基;化各自独立的为氨原子或気原子。
[0031] 所述化合物A是由W下所述的方法一或方法二制备的：
[0032] 方法一:将芳酪或芳香甲基醇溶解在溶剂中，在保护气氛、(TC条件下加入氨化钢 进行反应，后加入舰化钟和化合物B，升溫至80°C反应36h;反应结束后降至室溫，分离纯化， 即得化合物A;
[0033] 方法二:将芳酪钢或芳香甲基醇钢与舰化钟、化合物B混合，保护气氛下升溫至80 °C反应36h;反应结束后降溫至(TC，分离纯化，即得化合物A;
[0034] 所述化合物B的结构式如式(V)所示：
[0035]
[0036] 其中，R2各自独立的为氨原子或気原子。
[0037] 上述方法中，芳酪的分子式为RiOH;芳香甲基醇的分子式为RiC此0H;芳酪钢的分子 式为RiONa;芳香甲基醇钢的分子式为化C出ONa;其中，R功芳基。
[0038] 方法一中，芳酪或芳香甲基醇与氨化钢的摩尔比为1:1.1;芳酪或芳香甲基醇与舰 化钟的摩尔比为1:1.1;芳酪或芳香甲基醇与化合物B的摩尔比为1:1.5~2。
[0039] 方法一中，所用的溶剂为二甲基甲酯胺(DMF)。所用保护气氛为氮气。在加入氨化 钢后，反应的时间为化。
[0040] 方法二中，芳酪钢或芳香甲基醇钢与舰化钟的摩尔比为1:1.1;芳酪钢或芳香甲基 醇钢与化合物B的摩尔比为1:1.5~2。
[0041] 方法二中，先将芳酪钢或芳香甲基醇钢与舰化钟混合后，加热至60°C真空干燥化， 再加入化合物B。所用保护气氛为氮气。
[0042] 方法一中，所述分离纯化是指在反应产物中加水，用乙酸乙醋萃取，所得有机相用 饱和氯化钢溶液洗涂、无水硫酸钢干燥后浓缩，加入乙酸进行结晶；
[0043] 方法二中，所述分离纯化是指在反应产物中加入二氯甲烧和水，分离有机相和水 相，所得有机相用水洗涂、无水硫酸钢干燥后过滤、蒸干，再用硅胶柱层析纯化。所述硅胶柱 层析的洗脱剂为乙酸乙醋和石油酸的混合溶剂，梯度洗脱流动相中乙酸乙醋在混合溶剂中 的体积百分含量为50%~100%。
[0044] 上述化合物A的制备过程设及的化学反应式如下：
[004引其中，Ri为芳基;化各自独立的为氨原子或気原子。
[0049] 本发明的单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物的合成方法，是W式（III)或式 (IV)所示的化合物A为原料，二乙胺基Ξ氣化硫化AST)为单氣取代的氣化剂，采用金属试剂 催化，实现了如式(I)或式(II)所示的单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物的合成;相对 于现有技术，该合成方法溫和高效，采用便宜易购的商业化的试剂DAST，加入少量的催化 剂，在室溫下就可W高收率的得到单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物;具有原料便宜 易得、反应溫和、产率高、适用范围广，易于生产放大等特点，适合推广使用。
【具体实施方式】
[0050] 下面结合【具体实施方式】对本发明作进一步的说明。
[0化1] 实施例1
[0052]本实施例的单氣甲氧基类化合物，结构式如式(1-1)所示：
[0化3]
[0054]本实施例的单氣甲氧基类化合物的合成方法如下：
[0化引将110mg(0.5mmol)化合物A-1溶解于2.5ml的二氯甲烧中，在氮气保护下，加入 19mg(0.1mmol)舰化亚铜，揽拌过程中加入0.131111(1.011111101)的二乙胺基^氣化硫(0451')， 在25 °C条件下揽拌反应1她，加入饱和碳酸氨钢溶液5ml终止反应，分离有机相和水相，将水 相用二氯甲烧萃取一次，合并有机相，用饱和氯化钢溶液10ml洗涂3次，无水硫酸钢干燥，减 压浓缩后进行硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙醋和石油酸的混合溶剂，梯度洗脱流动相的配 比变化为：乙酸乙醋在混合溶剂中的体积百分含量为0.5%-5%)，得到白色泡状固体 (87mg，收率99% )，即为式（I-1)所示的化合物1。
[0056]所得化合物 1 的核磁共振信息为:1!1醒1?(4001化，〔0(：13)87.79-7.75(111，3^，7.45- 7.37(m，3H)，7.25-7.21(m，1H)，5.87(S，1H)，5.74(S，1H)。
[0057]上述合成方法中，所用的化合物A-1的结构式如式(III-1)所示：
[0化引
[0059] 所述化合物A-1是由W下方法制备的：
[0060] 将14.4g(0.1mol)的2-糞酪溶解到60ml干燥的DMF中，氮气保护下降溫至Ij0°c，分批 加入氨化钢（纯度70%)3.8旨（0.11111〇1)，反应化，然后加入18.48旨的舰化钟（0.11111〇1)和 13.44g(0.12mol)的化合物B-1，升溫至80°C反应36h;反应完毕后，降至室溫，加入100ml水， 用乙酸乙醋100ml萃取Ξ次，合并有机相，用饱和氯化钢溶液洗涂五次，将所得有机相用无 水硫酸钢干燥，减压浓缩得黄色油状物，加入100ml乙酸，揽拌半小时进行结晶，过滤得白色 固体17.6g川欠率80 % )，即为化合物A-1。
[0061 ]所得化合物A-1 的核磁共振信息为：1hNMR(400MHz，CDCb) δ7.79-7.74(m，3H)， 7.49-7.45(m, IH)，7.40-7.37(m, IH), 7. :34-7.33(d，J = 2.44Hz，lH) ,7.23-7.20(dd，Ji = 8.92Hz，J2 = 2.5細z，lH)，5.14-5.11(d，J=10.0細z，lH)，4.97-4.94(d，J=10.0細z，lH)。
[0062] 其中，化合物B-1的结构式如式(V-1)所示：
[0063]
[0064] 所述化合物B-1是由W下方法制备的：
[00化]将50g(0.64mol)二甲基亚讽溶解到二氯甲烧（50〇1111)中，室溫下，加入88邑 (0.64mol)碳酸钟，后分批加入85g(0.64mol )NCS(N-氯代下二酷亚胺），室溫揽拌2地，过滤 后，滤液加入88g(0.64mol)碳酸钟，揽拌24h后过滤，滤液加入40g(0.32mol)碳酸钟，过滤后 浓缩，得到化合物B-1为浅黄色油状物，加入碳酸钟5g，氣气保护下室溫保存。
[0066] 实施例2-11的单氣甲氧基类化合物同实施例1，其合成方法与实施例1不同之处分 别如表1所示，其余同实施例1。
[0067] 表1实施例2-11的单氣甲氧基类化合物的合成方法的操作条件和技术参数
[006引
[0070] 实施例12
[0071] 本实施例的单氣気代甲氧基类化合物，结构式如式(1-2)所示：
[0072]
[0073] 本实施例的单氣気代甲氧基类化合物的合成方法如下：
[0074] 将127mg(0.5mmol)化合物A-2溶解于2.5ml的二氯甲烧中，在氮气保护下，加入 19mg(0.1 mmol)舰化亚铜，揽拌过程中加入0.13ml(l .Ommol)的二乙胺基Ξ氣化硫(DAST)， 在25 °C条件下揽拌反应1她，加入饱和碳酸氨钢溶液5ml终止反应，分离有机相和水相，将水 相用二氯甲烧萃取一次，合并有机相，用饱和氯化钢溶液10ml洗涂3次，无水硫酸钢干燥，减 压浓缩后进行硅胶柱层析（洗脱剂：石油酸），得到无色油状物（82mg，收率80%，気代率 97%)，即为式(1-2)所示的化合物2。
[0075] 所得化合物 2 的核磁共振信息为:1!1醒1?(4001化，〔0(：13)87.45-7.41(111，2^，6.98- 6.94(m,2H)〇
[0076] 上述合成方法中，所用的化合物A-2的结构式如式(III-2)所示：
[0077]
[0078] 所述化合物A-2是由W下方法制备的：
[0079] 将1.95g(10mmol)的4-漠苯酪钢、1.66g(10mmol)的ΚΓ混合，加热到60°C真空干燥 祉，加入2 . %g(20mmol)的化合物B-2，氮气保护下加热至80°C反应36h，降溫到0°C，加入 30ml二氯甲烧和50ml水，分离有机相和水相，水相用二氯甲烧(20ml)萃取一次，合并有机 相，水洗(20ml X2)，无水硫酸钢干燥，过滤，蒸干，进行硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙醋和石 油酸的混合溶剂，梯度洗脱流动相的配比变化为乙酸乙醋在混合溶剂中的体积百分含量为 50%-100%)，得白色固体1.1邑川欠率60%，気代率97%)，即为化合物4-2。
[0080] 所得化合物A-2的核磁共振信息为：1hNMR(400MHz，CDCb) δ7.45-7.41 (m，2H)， 6.97-6.93(m,2H),2.69(s,3H)〇
[0081 ]其中，化合物B-2的结构式如式(V-2)所示：
[0082]
[0083] 所述化合物B-2是由W下方法制备的：
[0084] 将50g(0.64mol)気代二甲基亚讽(d6-DMS0)溶解到二氯甲烧(500ml)中，室溫下， 加入88g(0.64mol)碳酸钟，后分批加入85g(0.64mol)的NCS(N-氯代下二酷亚胺），室溫揽拌 24h，过滤后，滤液加入88g(0.64mol)碳酸钟，揽拌24h后过滤，滤液加入40g(0.32mol)碳酸 钟，过滤后浓缩，得到化合物B-2为浅黄色油状物，加入碳酸钟5g，氣气保护下室溫保存。
[0085] 实施例13-28的单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物分别为化合物3-18,其结 构式及核磁共振信息如表2所示。
[0086] 表2实施例13-28的单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物(化合物3-18) Γ00871



[0091] 实施例13-28的单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物3-18的合成方法，所用原 料及技术参数如表3所示，其余同实施例1或实施例12。
[0092] 表3化合物3-18的合成方法所用原料和技术参数表
[0093]



[0097] 实施例13-28中，所用的化合物A的制备方法，所用原料如表4所示，其余同实施例1 或12。
[0098] 表4实施例13-28中化合物A的制备方法所用原料
[0099]


【主权项】
1. 一种单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物的合成方法，其特征在于:包括将化合 物A溶于有机溶剂中，在保护气氛下，加入催化剂和二乙胺基Ξ氣化硫，在25~40°C条件下 反应6~4她后，终止反应后分离纯化，即得； 所述单氣甲氧类或单氣気代甲氧类化合物的结构式如式(I)或式(II)所示：其中，虹为芳基;R2各自独立的为氨原子或気原子； 所述化合物A的结构式如式(III)或式(IV)所示：其中，虹为芳基;R2各自独立的为氨原子或気原子； 所述催化剂为A1C13、化I、化Cl、Znl2、化Cl2、、SnCl2中的任意一种或组合。2. 根据权利要求1所述的单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物的合成方法，其特征 在于:所述芳基为苯基、糞基、联苯基、苯并杂环基或带有取代基的苯基、糞基、联苯基、苯并 杂环基。3. 根据权利要求2所述的单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物的合成方法，其特征 在于:所述取代基为面素、-C00Et、-CN、-0C出、-N〇2、-COOMe、-C册中的任意一种或组合。4. 根据权利要求1所述的单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物的合成方法，其特征 在于:所述化合物A与催化剂、二乙胺基Ξ氣化硫的摩尔比为1:(0.01~1):(2~5)。5. 根据权利要求1所述的单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物的合成方法，其特征 在于:所述有机溶剂为二氯甲烧、二氯乙烧、S氯甲烧、四氨巧喃、乙腊、1,4-二氧六环中的 任意一种或组合。6. 根据权利要求1所述的单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物的合成方法，其特征 在于:所述分离纯化是在加入饱和碳酸氨钢溶液终止反应后，分离有机相和水相，将所得有 机相依次用饱和氯化钢溶液洗涂、无水硫酸钢干燥后浓缩，再用硅胶柱层析纯化。7. 根据权利要求1所述的单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物的合成方法，其特征 在于:所述化合物A是由W下所述的方法一或方法二制备的： 方法一:将芳酪或芳香甲基醇溶解在溶剂中，在保护气氛、(TC条件下加入氨化钢进行 反应，后加入舰化钟和化合物B，升溫至80°C反应36h;反应结束后降至室溫，分离纯化，即得 化合物A; 方法二：将芳酪钢或芳香甲基醇钢与舰化钟、化合物B混合，保护气氛下升溫至8(TC反 应36h;反应结束后降溫至(TC，分离纯化，即得化合物A; 所述化合物B的结构式如式(V)所示：其中，化各自独立的为氨原子或気原子。8. 根据权利要求7所述的单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物的合成方法，其特征 在于:方法一中，芳酪或芳香甲基醇与氨化钢的摩尔比为1:1.1;芳酪或芳香甲基醇与舰化 钟的摩尔比为1:1.1;芳酪或芳香甲基醇与化合物B的摩尔比为1:1.5~2。9. 根据权利要求7所述的单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物的合成方法，其特征 在于:方法二中，芳酪钢或芳香甲基醇钢与舰化钟的摩尔比为1:1.1;芳酪钢或芳香甲基醇 钢与化合物B的摩尔比为1:1.5~2。10. 根据权利要求7所述的单氣甲氧基或单氣気代甲氧基类化合物的合成方法，其特征 在于： 方法一中，所述分离纯化是指在反应产物中加水，用乙酸乙醋萃取，所得有机相用饱和 氯化钢溶液洗涂、无水硫酸钢干燥后浓缩，加入乙酸进行结晶； 方法二中，所述分离纯化是指在反应产物中加入二氯甲烧和水，分离有机相和水相，所 得有机相用水洗涂、无水硫酸钢干燥后过滤、蒸干，再用硅胶柱层析纯化。
【文档编号】C07C47/575GK106083539SQ201610424624
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月15日 公开号201610424624.5, CN 106083539 A, CN 106083539A, CN 201610424624, CN-A-106083539, CN106083539 A, CN106083539A, CN201610424624, CN201610424624.5
【发明人】吴豫生, 耿阳, 牛成山, 梁阿朋, 刘建涛, 孟庆国, 李敬亚, 邹大鹏, 吴养洁
【申请人】郑州泰基鸿诺医药股份有限公司