一种6-芳基取代的喹啉类化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药技术领域，具体设及一种6-芳基取代的哇挫嘟及哇嘟类化 合物及其应用。
【背景技术】 阳00引憐脂酷肌醇-3-激酶（PI3K)是一种脂激酶家族成员，是PI3K/AKT/mT0R信号通路 的重要组成部分。PI3K按结构与功能的不同可分为3类。其中研究最广泛的为I类PI3K， 该类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有S肥和甜3 结构域，与含有相应结合位点的祀蛋白相作用，该亚基通常称为p85。催化亚基有4种，即 pi10a，pi10P，pi10S，pi10 丫（其中pi10a，pi10P，pi10 5 属于RTK家族，P110 丫属于 6口〇?家族）。？131(根据其催化亚基的不同可分为？131(，？131(0，？131(5和？131(丫。其中 PI3K，PI3K0，PI3K丫广泛分布于各种细胞中，而PI3K5主要存在于白细胞。随着对PI3K 的组织分布及功能的不断认识，针对PllO5亚型开发高选择性的PI3K5抑制剂得到关注。 PI3K5抑制剂将在众多血液瘤（如化LALLWX，化，NHL,MM，B化，W及DLB化）中发挥重要 治疗作用；PI3K5抑制剂也有望在自身免疫性疾病如类风湿关节炎RA,多发性硬化症MS， 红斑狼疮SLE的治疗中发挥作用；此外，一些其他疾病如过敏性疾病，气道疾病如哮喘等， 也有可能通过PI3K5抑制剂来改善。因此开发PI3K5抑制剂前景看好。
[0003] idelalisib(GS-IlOl)是第一个广泛报道的PI3K5 抑制剂，2013 年 9 月idelalisib被FDA授予突破性疗法认定，2014年idelalisib被FDA批准用 于化L滤泡淋己瘤（FL)和小淋己细胞淋己瘤（化L)的血液瘤的治疗。除此之 夕hduvelisib(IPI-145,INK-1197)，GS-9820 (CA1^-120)，GSK-2269557,Xl^-499， TGR-1202(RP5264)，AMG-319,等处于临床研究阶段。另外，一些专利（如W02010055846，W0 2013057711，W02013088404)也报道了许多体外活性较好的PI3K5抑制剂。目前PI3K5抑 制剂的价值并未被完全开发，且适应症较为狭窄，而且被批准的PI3K5抑制剂idelalisib 毒性较大，伴有黑框标记。因此仍然需要开发新的PI3K5抑制剂，已扩展它的临床适应症， 并降低毒性。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供6-芳基取代的哇嘟类化合物及其应用，提供一种新的 PI3K5激酶抑制剂。 阳0化]本发明是通过W下技术方案来实现：
[0006] 本发明公开了式（I)所示的化合物或其单一异构体；其中所述化合物任选作为药 学上可接受的盐、気代物、水合物、溶剂合物、化学保护形式的前药或其组合，
[0007]
[0008] 其中：
[0009] X为N或CH;
[0010] yi为N或CR2; W11] y2为N或CR4; 阳01引 Z为0，S或NR5; 阳〇1引 W为-畑2)。-、幾基、横酷基；
[0014] 环B为芳基，5-7元饱和单环环烷基，或5-7元饱和单杂环烷基；
[0015] Ri为氨、面素、径基、琉基、氛基、硝基、烷基、面代烷基、烷氧基、面代烷氧基、氨基、 烧氨基、烷基烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0016] R2为氨、面素、径基、琉基、氛基、硝基、烷基、面代烷基、烷氧基、面代烷氧基、氨基、 烧氨基、烷基烷基氨基；
[0017] R3为氨、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、-(CH2)mNRSaRSb、-(邸2)mORSa、-(邸2) mCONRSaRSb、幾基、烷基幾基、环烷基幾基、烧氨基、烷基烷基氨基、杂环烷基氨基、芳基或杂芳 基，其任选地被0或1个W下基团所取代：面素、径基、氨基、氯基、硝基、幾基、Ci-Ci。烷基、 面代烷基、Ci-Ci。烷氧基、Ci-Ci。烧氨基、Ci-Ci。烷基Ci-Ci。烷基氨基、C环烷基、 C3-C1。环烷氧基、C3-C1。环烧氨基、C3-C1。环烷基C3-C1。环烷基氨基、C3-C1。杂环烷基、C3-C10 杂环烷氧基、C3-C1。杂环烧氨基、C3-Ci。杂环烷基C3-Ci。杂环烷基氨基、C6-Ci。芳基、CS-Cio芳 氧基、Cg-Cio芳氨基、Cg-Ci。芳基Cg-Ci。芳基氨基、Cs-Ci。杂芳基、Cs-Ci。杂芳氧基、Cs-Ci。杂芳 氨基、Cg-Ci。杂芳基C5-Ci。杂芳基氨基、C2-〇3締基、C2-〇3烘基、Cg-Ci。芳基取代的Ci-Ci。烧 基、Ce-CiD芳基取代的CI-CiD烷氧基、Ce-CiD芳基取代的CI-CiD烧氨基、Cs-CiD杂芳基取代的 烷基氨基；
[0018] R4为氨、氨基酷基；
[0019] R5为氨、烷基；
[0020] RSa和RSb各自独立的为氨、烷基、面代烷基、烷氧基、面代烷氧基、氨烷基、烷基氨基 烷基、烷基烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其任选 地被0-3个W下基团所取代：面素、径基、氨基、氯基、硝基、幾基、Ci-CiD烷基、面代C1-Ci。烧 基、Ci-Ci。烷氧基、C1-Ci。烧氨基、C1-Ci。烷基C1-Ci。烷基氨基、C 环烷基、C 环烷氧基、 C3-C1。环烧氨基、C3-Ci。环烷基C3-Ci。环烷基氨基、C3-。。杂环烷基、C3-。。杂环烷氧基、C3-Cio杂环烧氨基、C3-C1。杂环烷基C3-C1。杂环烷基氨基、Cg-Ci。芳基、Cg-Ci。芳氧基、Cg-Ci。芳氨基、 芳基C6-〔1。芳基氨基、C5-〔1。杂芳基、C5-〔1。杂芳氧基、C5-〔1。杂芳氨基、C5-〔1。杂芳基Cs-Cio杂芳基氨基、C2-Ce締基、C2-Ce烘基、C6-Ci。芳基取代的C1-Ci。烷基、C6-Ci。芳基取代的 Ci-CiD烷氧基、Ce-Ci。芳基取代的CI-CiD烧氨基、C5-Ci。杂芳基取代的CI-CiD烷基氨基；
[0021] 或者RSa、RSb与他们相连的N-起形成3至8元饱和或不饱和单杂环，或者Rea、RSb 与他们相连的N-起形成8至12元饱和或不饱和的双杂或螺杂环，其任选地被0个或1个 W下基团所取代：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0022] n和m分别独立的为0、1、2、3或4。
[0023] 进一步，本发明提供的结构如式（I)所示的化合物或其药学上可接受的盐中，其 中：
[0024] X为N或CH; 阳0巧]为N或CR2;
[0026] y2为N或CR4;
[0027] Z为 0,S或NR5; 阳02引 W为-畑2)。-、幾基、横酷基；
[0029] 环B为芳基或5-7元饱和单杂环烷基；
[0030] Ri为氨、面素、径基、琉基、氯基、硝基、烷基、面代烷基、烷氧基、面代烷氧基、氨基、 烧氨基、烷基烷基氨基；
[0031] R2为氨、面素、氯基、硝基、烷基、面代烷基、烷氧基、面代烷氧基；
[0032] R3为氨、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基，其任选地被0或1个W下基团所取代：面 素、径基、氨基、氯基、硝基、幾基、Ci-CiD烷基、面代CI-CiD烷基、C1-。。烷氧基、C1-。。烧氨基、 烷基Ci-Ci。烷基氨基； 阳的引 R4为氨、氨基酷基；
[0034] R5为氨、烷基。
[0035] n为 0、1、2、3 或 4。
[0036] 更进一步地，本发明提供的结构如式（I)所示的化合物或其药学上可接受的盐， 其中：
[0037] X为N或CH;
[0038] 为N或CR2;
[0039] y2为N或CR4;
[0040] Z为 0 或NR5;
[0041] W为幾基、横酷基； 阳0创环B为苯基，四氨化咯基，赃晚基；
[0043] Ri为氨、面素、烷基、面代烷基、烷氧基、面代烷氧基、氨基、烧氨基、烷基烷基氨基；
[0044] R2为氨、面素、氯基、硝基、烷基、面代烷基、烷氧基、面代烷氧基；
[0045] R3为氨、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基，其任选地被0或1个W下基团所取 代：幾基、Ci-CiD烷基、面代CI-CiD烷基； 阳046] R4为氨、氨基酷基； 阳047] r5为氨。 W48] 式（I)结构的化合物， W例在一种优选方案中，X为N或CH;
[0050] 在一种优选方案中，Yi为N或CR2; 阳05U 在一种优选方案中，Y2为N或CR4; 阳05引在一种优选方案中，Z为0或NR5;
[0053] 在一种优选方案中，W为幾基、横酷基；
[0054] 在一种优选方案中，环B为苯基，四氨化咯基，赃晚基；
[0055] 进一步的，Ri为氨、面素、烷基、面代烷基、烷氧基、面代烷氧基、氨基、烧氨基、烷基 烷基氨基； 阳056]R2为氨、面素、氯基、硝基、烷基、面代烷基、烷氧基、面代烷氧基；
[0057]R3为氨、CI-Ce烷基、CI-Ce烷氧基、C3-Ce环烷基、CS-Cio杂环环烷基、苯基、苯乙基、 化晚基、化挫基、巧喃基、咪挫基、嚷吩基、S氮挫基、化咯基、嗯挫基、异嗯挫基、嚷挫基、异 嚷挫基、喀晚基、化嗦基、化嗦基、吗I噪基、糞基、哇嘟基、异哇嘟基、苯并巧喃基、苯并咪挫基 或苯并嗯挫基；其任选地被0或1个W上下述基团所取代：幾基、Ci-Ci。烷基、面代Ci-Ci。烧 基。 阳05引R4为氨、氨基酷基； 阳059]r5为氨。 W60] 在一种优选方案中，R2为氨、氣、氯基、硝基、甲基、乙基、S氣甲基、甲氧基、S氣甲 氧基。
[0061] 在一种优选方案中，R3为氨、甲基、乙基、乙締基、丙基、异丙基、2,2-二甲基丙基、 下基、异下基、仲下基、叔下基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧 基、下氧基、叔下氧基、环丙基、环下基、环戊基、环己基、径基环己基、苯基、苯甲基、苯乙基、 化晚基、化挫基、巧喃基、咪挫基、嚷吩基、S氮挫基、化咯基、嗯挫基、异嗯挫基、嚷挫基、异 嚷挫基、化咯烷基、四氨巧喃基、四氨嚷吩基、甲基化咯烷基、二甲基化咯烷基、化咯烧取代 的化咯烷基、四氨化咯甲基化咯烷基、二甲氧基化咯烷基、四氨化喃基、吗嘟基、硫代吗嘟 基、四氨化喃基、二甲基吗嘟基、赃晚基、赃晚酬基、径基赃晚基、甲基赃晚基、二甲基赃晚 基、四甲基赃晚基、对赃晚基赃晚基、四甲基赃晚酬基、苯并赃晚基、嚷吩并赃晚基、赃嗦基、 甲基赃嗦基、赃嗦酬基、乙基赃嗦基、苯基赃嗦基、苄基赃嗦基、环丙基甲酯基赃嗦基、乙酷 基赃嗦基、化咯基、化挫基、咪挫基、=氮挫基、四氮挫基、苯并四氨化咯基、嚷吩并四氨化咯 基、化咯并四氨化咯基、巧喃并四氨化咯基、苯并赃晚基、嚷吩并赃晚基、化咯并赃晚基、巧 喃并赃晚基、苯并赃嗦基、嚷吩并赃嗦基、化咯并赃嗦基、巧喃并赃嗦基、八氨环戊烧并化咯 基、八氨化咯并化咯基、氮杂双环庚烷基、2-氧杂-6-氮杂-螺巧，3]庚烷基、2-氧杂-6-氮 杂-螺巧，5]壬烷基、嚷喃基、二氧代嚷喃基。
[0062] 进一步的，R3为甲基、径甲基、乙基、异丙基、2, 2-二甲基丙基、异下基、叔下基、新 戊基、叔下氧基、乙締基、环丙基、环下基、环戊基、环己基、径基环己基、苯基、苯甲基、化挫 基、巧喃基、咪挫基、甲基咪挫基、嚷吩基、化咯基、嗯挫基、嚷挫基、化咯烷基、四氨巧喃基、 四氨嚷吩基、四氨化喃基、吗嘟基、赃晚基、甲基赃晚基、赃嗦基、乙酷基赃嗦基、甲基赃嗦 基、嚷喃基、二氧代嚷喃基。
[0063] 最优选地，本发明通式（I)所示的化合物包括但不限于W下所示化合物1-72。
[0064]
[0067] 本发明设及的通式（I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或者 其気代物与一种或多种药用载体的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为临床上或者 药学可接受的任一剂型。
[0068] 本发明设及的通式（I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或者 其気代物在制备治疗和（或）预防炎性疾病或者肿瘤药物中的应用。
[0069] 与现有技术相比，本发明具有W下有益的技术效果：
[0070] 本发明公开了6-芳基取代的哇挫嘟及哇嘟类化合物及其应用，该类化合物是一 类新的能够作为PI3K5抑制剂的化合物，通过对PI3K5激酶活性及PI3K5激酶的选择 性活性测定，证实本发明公开的化合物对PI3K 5激酶活性具有明显的抑制作用，对PI3K 5 的活性具有明显的选择性作用。通过对白血病细胞系的体外细胞增殖测定，显示本发明公 开的化合物对白血病细胞具有不同的抑制作用。本发明公开的化合物或其药学上可接受的 盐、気代物、水合物、溶剂合物、化学保护形式的前药或其组合，运些化合物可W作为PI3K 5 抑制剂，在治疗和/或预防炎性病或肿瘤中发挥作用。
【具体实施方式】
[0071] 下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而 不是限定。
[0072] 除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。
[0073] "烷基"指饱和的脂族控基团。包括1至12个碳原子的直链或支链基团。优选含 有1至10个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正下基、异下基、叔下 基、戊基等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正 下基、异下基或叔下基等。
[0074]"面素"表示氣、氯、漠或舰，优选为氣。
[0075]"面代烷基"表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被一个或多个相同或不同 的面原子取代，例如-C肥C1、-CF3、-CC13、-C肥CF3、-C肥CC13等。
[0076]"环烷基"指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠和环或多环稠和环 ("稠和"环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享邮邻的一对碳原子）基团，其中 一个或多个环具有完全连接的n电子系统，环烷基的实例（不局限于）为环丙烷、环下烧、 环戊烧、环戊締、环己烧、金刚烧、环己二締、环庚烧和环庚=締。
[0077]"芳基"表示6至10个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共辆的电 子系统。"芳基"包括：苯；糞等，芳基可W是取代的或未取代的。
[0078]"杂芳基"表示5至10个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、立个或四个 选自N、0或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共辆的电子系统。杂芳基包 括但不限于，化咯、巧喃、嚷吩、咪挫、嗯挫、异嗯挫、嚷挫、化挫、=氮挫、化晚、化晚酬、喀晚、 化嗦、化嗦、吗I噪、吗I挫、氮杂吗I噪、苯并咪挫、吗I噪嘟、吗I噪酬、哇嘟、异哇嘟、哇挫嘟、苯并巧 喃、苯并咪挫、苯并嗯挫、嚷吩并化晚、嚷吩并喀晚等。此类基团的优选实施例为化咯、巧喃、 嚷吩、咪挫、嗯挫、异嗯挫、嚷挫、化挫、S氮挫、化晚、化晚酬、喀晚、吗I挫、吗I噪酬、哇嘟。
[0079] "杂环烷基"表示单环或稠和环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个或两个 环原子是选自N、0或S(O)P(其中P是0至2的整数）的杂原子，其余环原子是C。运些环 可W具有一条或多条双键，但运些环不具有完全共辆的JT电子系统。杂环烷基包括并不限 于四氨化喃基、吗嘟基、吗嘟基赃晚基、嚷吗嘟基、二氧化嚷吗嘟基、二甲基吗嘟基、化咯烧 基、四氨巧喃基、甲基化咯烷基、四氨化咯甲基化咯烷基、二甲基化咯烷基、二甲氧基化咯烧 基、赃晚基、赃晚酬基、径基赃晚基、四甲基赃晚基、对赃晚基赃晚基、四甲基赃晚酬基、苯并 赃晚基、嚷吩并赃晚基、赃嗦基、甲基赃嗦基、乙基赃嗦基、赃嗦酬基、苯基赃嗦基、苄基赃嗦 基、环丙基甲酯基赃嗦基、叔下氧幾基赃嗦基等。
[0080] "烷氧基"表示-〇-(未取代的烷基）和-〇(未取代的环烷基）。代表性的实例包 括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、下氧基、环丙氧基、环下氧基、环戊氧基、环己氧基等。
[0081] "烷基幾基"表示（烷基）co-。代表性的实例包括但不限于甲基幾基、乙基幾基、 丙基幾基等。
[0082]"环烷基幾基"表示