用于治疗神经病症的(杂)芳基咪唑类/吡唑类化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物，其中A和B、X、Y、Z和R1?R6如权利要求中所定义，其用于治疗神经病症。
【专利说明】用于治疗神经病症的（杂)芳基咪唑类/吡唑类化合物
[0001]本发明涉及具有式（I)的化合物
[0005] R1选自芳基或杂芳基，
[0006] R2选自氢、&-7烷基，
[0007] R3选自氢、&-7烷基，
[0008] R4选自氢、&-7烷基、7烷氧基、C (0)NR ' R"，R '和R"独立地选自氢和&―7烷基、
[0009] R5选自7烷基、C3-8环烷基、&-7卤代烷基、氰基、C (0) NR ' R"，R '和R"独立地选自氢 和&-7烷基、羟基烷基
[0010] R6选自氢7烷基、Ch羟基烷基、或
[0011] R5和R6-起形成C3-8环烷基，
[0012 ] X和Y独立地选自C或N，条件是X和Y不同时为N，
[0013] Z选自 CH或 N，
[001 4] B选自Cl-Cf亚烷基、C2_C4_亚烯基、C2_C4_亚炔基、 _0_Cl-C4_烷基。
[0015] 进一步地，本发明涉及制造上述化合物的方法，包含这些化合物的药物制剂以及 这些化合物用于生产药物制剂的用途。
[0016] 发明概述
[0017] 精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经疾病，其特征是短暂性的阳性症状如妄 想、幻觉、思维障碍和精神病以及持续性的阴性症状如情感冷漠 (flattened affect)，注意 力受损（impaired attention)和社交退缩（social withdrawal)，和认识受损（cognitive impairments) (Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28:325-33，2000)。几十年来研究集中在 "多巴胺能机能亢进"假说，其已经带来了包括阻断多巴胺能系统的治疗性干预 (Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.0pin.Ther.Targets，5(4):507-518,2001;Nakazato A 和Okuyama S等，Exp·Opin·Ther .Patents，10( 1):75-98，2000)。这种药理方法，除了改善精 神分裂症患者中的阳性症状之外，很少改变阴性和认知症状，其是功能性成果的最佳预测 物（Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28):44-51，1999)。此外，目前的抗精神病疗法 与涉及它们的非特异性药理学的副作用相关联，所述副作用如体重增加、锥体束外症状或 对葡萄糖和脂质代谢的影响。
[0018] 总之，仍需要开发新的具有改善效力和安全性质的抗精神病药物。在二十世纪六 十年代中期基于拟精神病行为提出精神分裂症的互补模型，所述拟精神病行为是由作为非 竞争性NMDA受体拮抗剂的化合物如苯环利定(PCP)和相关的药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统 而引起的。令人感兴趣地，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病行为结合了阳性和阴性症 状以及认知功能障碍，因此密切地类似于患者的精神分裂症（Javitt DC等， Biol.Psychiatry，45:668-679，1999)。
[0019] 环状核苷酸环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)是普遍存在的第二信使，其负责介 导多种细胞外信号的生物学反应，所述细胞外信号包括神经递质、光和激素。特别是在中枢 神经系统的神经元中，通过激活cAMP-和cGMP依赖型激酶，cAMP和cGMP调控多种细胞内过 程，所述激酶随后磷酸化参与调节突触传递、神经元分化和存活的蛋白质。
[0020] 控制细胞内环核苷酸水平并因而控制环核苷酸信号传导的关键机制是通过磷酸 二酯酶水解3'，5'_磷酸二酯键。在人类中磷酸二酯酶(PDE)是由21种不同基因编码的广泛 表达的酶家族，每个基因编码几种剪接变体(Beavo，J.，Physiol.Rev.l995,75,725-748 ; Conti,Μ.,Jin,S.L.,Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.1999,63,1-38；Soderling,S.H., Beavo，J.A.，Curr.0pin.Cell Biol.2000,12,174-179，Manallack，D.T.等 J·Med·Chem·2005，48(10)，3449-3462)。
[0021] PDE家族成员在其对于环核苷酸的底物特异性、它们的调节机制和它们对抑制剂 的敏感性上有所不同。而且，它们在生物体中，在器官的细胞之间，甚至在细胞内的定位有 差异。这些差异导致TOE家族差异化地参与各种生理机能中。
[0022] PDE10A是一种由单一基因编码的双底物PDE，如三个独立的研究小组在1999年报 道的（Fujishige K·，等，Eur J Biochem(1999)266(3):1118-1127，Soderling S.H·，等， ProcNatl Acad Sci USA(1999)96(12):7071-7076，Loughney K·，等，Gene(1999)234(l): 109-117) JDE10A在氨基酸序列（779aa)、表达的组织特异性模式、对cAMP和cGMP的亲和力 以及特异性和一般性抑制剂对TOE活性的影响方面与该多基因家族的其它成员不同。
[0023] roElOA具有所有TOE家族中最局限的分布之一，其主要在脑中表达，特别是在伏核 和尾状壳核中表达。此外丘脑，嗅球，海马和额叶皮质也显示中等水平的PDE10A表达。所有 这些脑区域都被提出参与精神分裂症和精神病的病理学，提示roElOA在这些破坏性精神疾 病中具有中心作用。在中枢神经系统之外，也在周围组织中观察到roElOA的转录表达，所述 周围组织如甲状腺，垂体腺，胰岛素分泌型胰腺细胞和睾丸（Fujishige，K.等， J.Biol .Chem. 1999,274,18438-18445,Sweet，L.(2005)W02005/012485)。另一方面，只在肠 神经节、在睾丸和附睾精子中观察到PDE 10 A蛋白的表达（Cos kran T .M，等， J.Histochem.Cytochem.2006，54(11)，1205-1213)。
[0024] 在纹状体中mRNA和蛋白质两者只在包含GABA(y-氨基丁酸)的中型多棘投射神经 元中表达，使得它成为治疗中枢神经系统疾病的令人感兴趣的靶标（Fujishige，K.等， Eur.J.Biochem.1999，266，1118-1127;Seeger，T.F.等，Brain Res·2003，985，113-126)。所 述纹状体中型多棘神经元是在哺乳动物脑的基底神经节回路中的主要输入位点和第一个 信息整合位点。基底神经节是一系列相互连接的皮层下核，其整合广泛分布的多巴胺能信 号传导皮层输入以计划和执行相关的运动和认识模式，同时抑制不必要的或无关的模式 (Graybiel,A.M.Curr.Biol.2000,10,R509-R511(2000)〇
[0025] 使用罂粟碱，一种相对特异性的roElOA抑制剂，和roElOA-敲除的小鼠来研究这种 酶的生理学和TOE10A抑制可能的治疗效用。通过药理学方式或通过基因破坏抑制这种酶引 发了活性降低和对心理运动刺激物的反应减弱。抑制还减弱了条件回避反应，条件回避反 应是一种预示临床抗精神病活性的行为反应（Siuciak，J. A.;等，Neuropharmacology 2006,51(2)，386-396;Siuciak，J.A.;等，Neuropharmacology 2006,51(2)，374-385)〇
[0026] 此外roElOA抑制具有改善与精神分裂症相关联的阴性和认识症状的潜力。事实上 罂粟碱已被显示减弱了在大鼠中通过用PCP亚慢性处理诱导的度外转换（extra-dimensional shift) 学习 缺陷， 这样的大鼠是 NMDA 受体机能减退的动物范例(Rodefer， J， S.，等，Eur.J.Neuroscience 2005,2, ：1070-1076)。此外还在PDE10A2缺陷型小鼠中观察到 提高的社会交互作用（Sano，H.J.Neurochem. 2008，105，546-556) 〇
[0027] 可以用roElOA抑制剂治疗的疾病包括，但不限于，被认为部分由基底神经节、中枢 神经系统的其它部分和其它表达roElOA的组织的功能障碍所介导的疾病。具体地，在抑制 roElOA能够具有治疗效果时，疾病可以得到治疗。
[0028] 这些疾病包括，但是不限于，某些精神病性精神障碍如精神分裂症 (schizophrenia)，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍 (delusional disorders)或药物诱发性精神病性精神障碍（substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)如惊恐症（panic disorder)，强迫观念 与行为障碍（obsessive-compulsive disorder)，急性应激障碍（acute stress disorder) 或广泛性焦虑症（generalized anxiety disorder)，强迫症（obsessive/compulsive disorder)，药瘾（drug addiction)，运动障碍（movement disorder)如帕金森病 (Parkinson's disease)或下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍如阿 尔茨海默病或多发性脑梗死性痴呆，心境障碍如抑郁或双相型障碍，或神经精神病性病症 如精神病，注意缺陷/多动障碍(ADHD)或相关的注意力障碍。
[0029] 通过调节cAMP信号传导体系，本发明的化合物还适于治疗糖尿病和相关病症如肥 胖症。
[0030] roElOA抑制剂还可通过提高cAMP和cGMP水平而对于防止神经元凋亡有用，因而可 能具有抗炎特性。可以用PDE10A抑制剂治疗的神经变性病症包括，但不限于，阿尔茨海默 病，亨廷顿病，帕金森病，多发性硬化，卒中或脊髓损伤。
[0031] 癌细胞的生长被cAMP和cGMP所抑制。因而通过提高cAMP和cGMP，PDE10A抑制剂还 可以用于治疗不同的实体瘤和血液恶性肿瘤如肾细胞癌或乳腺癌。
[0032]除非另外指定，下列定义用于阐明和定义本文中描述本发明所用的各种术语的含 义和范围。
[0033]术语"所述式（I)化合物"，"式（I)化合物"，"本发明的化合物"或"发明的化合物" 是指选自如由式（I)限定的化合物类别的任何化合物，包括立体异构体，互变异构体，溶剂 化物，和其盐(例如药学上可接受的盐）。
[0034] 必须注意，如本说明书和权利要求中使用的，单数形式"一个"、"一种"和"所述"包 括复数指代，除非上下文另外清楚指明。
[0035] 当指示取代基数量时，术语"一个或多个"是指从一个取代基至最高可能的取代数 量，即一个氢被取代基的代替到所有氢被取代基的代替。
[0036]术语"任选的"或"任选地"表示其后描述的事件或情况可以发生但不必然发生，并 且该描述包括所述事件或情况发生的情况和其不发生的情况。
[0037]术语"取代基"表示替代母体分子上氢的原子或原子团。
[0038]术语"卤素"表示氟、氯、溴和碘，更明显的是氟、氯和溴。
[0039] 术语"烷基"表示具有1至12个碳原子的单价直链或支链的饱和烃基。在特别的实 施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的 实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，或叔丁基。
[0040] 术语"亚烷基"表示1至7个碳原子的直链饱和二价烃基团或3至7个碳原子的二价 支链饱和二价烃基团。亚烷基的实例包括亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基， 2-乙基亚丁基，亚戊基，亚己基。
[0041] 术语"亚烯基"表示具有至少一个双键的2至7个碳原子的直链二价烃链或3至7个 碳原子的支链二价烃链。示例性的亚烯基包括亚乙烯基，2,2_二甲基亚乙烯基，亚丙烯基， 2-甲基亚丙烯基，亚丁烯基，和亚戊烯基。
[0042]术语"亚炔基"表示具有至少一个三键的2-6个碳原子的直链二价烃链或3-6个碳 原子的支链二价烃链。示例性的亚炔基包括亚乙炔基，2，2-二甲基亚乙炔基，亚丙炔基，2-甲基亚丙炔基，亚丁炔基，和亚戊炔基。
[0043] 术语"羟基烷基"表示其中烷基的至少一个氢原子由羟基替代的烷基。羟基烷基的 实例包括羟甲基，2-羟乙基，2-羟丙基，3-羟丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟丁基，3-羟 丁基，4-羟丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁 基或2-(羟甲基)-3-羟丙基。
[0044] 术语"芳香性"是指如文献中，尤其是在IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，2nd，A.D.McNaught&A .Wilkinson(编辑）.Blackwell Scientific Pub 1 i cat i ons，Oxf ord (1997)中所定义的芳香性的传统概念。
[0045] 术语"环烷基"表示3至10个环碳原子的单价饱和单环或二环烃基。在特别的实施 方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的单价饱和的单环烃基。二环是指由共有一个以上碳 原子的两个饱和的碳环组成。特别的环烷基是单环。单环环烷基的实例有环丙基，环丁基， 环戊基，环己基或环庚基。二环环烷基的实例有二环[2.2.1]庚基，或二环[2.2.2]辛基。
[0046] 术语"烷氧基"表示式-0-R'的基团，其中R'是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧 基，乙氧基，异丙氧基，和叔丁氧基。
[0047] 术语"烷氧基烷基"表示烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被烷氧基替代。示 例性的烷氧基烷基包括2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，1-甲基-2-甲氧基乙基，1-(2-甲氧基 乙基)-3_甲氧基丙基，和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
[0048] 术语"卤代烷基"表示烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素 原子、特别地被氟原子代替。卤代烷基的实例包括单氟_、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙 基，例如3,3,3_三氟丙基，2-氟乙基，2,2,2_三氟乙基，氟甲基，或三氟甲基。术语"全卤烷 基"表示烷基，其中所述烷基的所有氢原子被相同或不同的卤素原子代替。
[0049] 术语"芳基"表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环的单-或二环环体系。芳基 部分的实例包括苯基和萘基。
[0050] 术语"氨基"表示具有一个氮原子与两个氢原子的单价基团（由-NH2表示）。
[0051]术语"卤代烷氧基"表示烷氧基，其中所述烷氧基的至少一个氢原子被相同或不同 卤素原子，特别是氟原子替代。卤代烷氧基的实例包括单氟_，二氟-或三氟-甲氧基，-乙氧 基或-丙氧基，例如3,3，3_三氟丙氧基，2-氟乙氧基，2,2,2_三氟乙氧基，氟甲氧基，或三氟 甲氧基。术语"全卤代烷氧基"表示烷氧基，其中所述烷氧基的所有氢原子都被相同或不同 卤素原子取代。
[0052]术语〃氧代〃当指杂环烷基上的取代基时，意为氧原子连接于杂环烷基环。由此，〃 氧代〃可以或者替代碳原子上的两个氢原子，或者其可以简单地与硫连接，从而硫以氧化的 形式存在，即携带一或两个氧。
[0053]术语"杂环烷基"表示具有3至9个环原子的单价饱和的或部分不饱和的单-或二环 环体系，其包含选自N、0和S的1、2或3个环杂原子，剩下的环原子是碳。在特别的实施方案 中，杂环烷基是具有4至7环原子的单价饱和的单环环体系，其包含选自N、0和S的1、2或3个 环杂原子，剩下的环原子是碳。单环饱和的杂环烷基的实例有氮杂环丙烷基，氧杂环丙烷 基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷 基，噁唑烷基，异_唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌嗪基，吗啉 基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，高哌嗪基， 或氧杂环庚烷基。二环饱和的杂环烷基的实例有8-氮杂-二环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧 杂-3 -氣杂-二环[3.2.1 ]辛基，9-氣杂-二环[3.3.1 ]壬基，3-氧杂氣杂-二环[3.3.1 ]壬 基，或3-硫代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例有二氢呋喃基，咪 唑啉基，二氢_卩恶唑基，四氢-吡啶基，或二氢吡喃基。
[0054]术语"杂芳基"表示具有5至12个环原子的单价芳族杂环单-或二环环体系，其包含 选自N、0和S的1、2、3或4个杂原子，剩下的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基，呋喃 基，噻吩基，咪唑基，_唑基，噻唑基，三唑基，嚷二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪 基，啦唑基碰嗪基，啼啶基，三嗪基，氮杂草基，二氮杂萆基，异醒唑基，苯并呋喃基，异噻 唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并1?唑基，苯并异P恶 唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并卩恶二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉 基，异喹啉基，喹唑啉基，或喹喔啉基。
[0055] 术语〃氮杂螺环烷基"表示单价饱和7-至11-元双环部分，其中环通过一个原子连 接，其含有一个、两个或三个N杂原子，其余环原子是碳原子，其中连接点可以是通过碳原子 或杂原子。
[0056] 术语"二环体系"表示通过如下融合在一起的两个环:共有单或双键(稠合的二环 体系），通过三个以上共有原子的序列(桥接的二环体系)或通过共有的单个原子(螺二环体 系）。二环体系可以是饱和的，部分不饱和的，不饱和的或芳香的。二环体系可以包含选自N， 〇和S的杂原子。
[0057] 本文中描述的结构还意在包括仅在一个以上富同位素的原子的存在下不同的化 合物。例如，其中一个以上氢原子被氘替代，或一个以上碳原子被富 13c-或14C的碳替代，在 本发明的范围内。
[0058]不管所指的术语单独出现还是组合地出现，本文中所述的定义都适用。预期，本文 中所述的定义可以被附加以形成化学相关的组合，如例如"杂环烷基芳基"、"卤代烷基杂芳 基"、"芳基烷基杂环烷基"或"烷氧基烷基"。组合中的最后一个成员是与分子的剩余部分结 合的基团。组合中的其他成员以相对于字面顺序的逆序连接至结合基团，例如组合芳基烷 基杂环烷基是指杂环烷基，所述杂环烷基被烷基取代，所述烷基被芳基取代。
[0059] 式I化合物可以形成药用盐。所述药用盐的实例是式（I)化合物与生理相容性无机 酸，如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸；或与有机酸、如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙 酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸的盐。术语〃药用盐〃表示这样的盐。
[0060] 本发明涉及具有式（I)的化合物
[0064] R1选自芳基或杂芳基，
[0065] R2选自氢、&-7烷基，
[0066] R3选自氢、&-7烷基、
[0067] R4选自氢、&-7烷基、7烷氧基、C (0)NR ' R"，R '和R"独立地选自氢和&―7烷基，
[0068] R5选自7烷基、C3-8环烷基、&-7卤代烷基、氰基、C(0)NR ' R"，R '和R"独立地选自氢 和&-7烷基，
[0069] R6选自氢、烷基、羟基烷基、或 [0070] R5和R6-起形成C3-8环烷基，
[0071 ] X和Y独立地选自C或N，条件是X和Y不同时为N，
[0072] Z选自 CH或 N，
[0073 ] B选自Ci-C4_亚烷基、C2_C4_亚烯基、C2 _C4_亚炔基、_0_Ci-C4 _烷基。
[0074] 在一个特定实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R1选自芳基或杂芳基，
[0075] R2选自氢、&-7烷基，
[0076] R3选自氢、&-7烷基，
[0077] R4选自氢、&-7烷基、C(0)NR'R"，R'和R"独立地选自氢和&―7烷基，
[0078] R5选自7烷基，C3-8环丙基，&-7卤代烷基，氰基，
[0079] R6选自氢，&-7烷基，7羟基烷基，
[0080] X和Y独立地选自C或N，条件是X和Y不同时为N，
[0081] Z选自 CH或 N，
[0082] b选自&-C4-亚烷基、C2-C4-亚烯基、C2-C4-亚炔基，
[0083]在一个特定实施方案中，本发明涉及式（I)化合物，其中Z是CH。
[0084]在一个特定实施方案中，本发明涉及式（I)化合物，其中R1选自六元芳基或包含至 少一个N原子的六元杂芳基。
[0085]在一个特定实施方案中，本发明涉及式（I)化合物，其中R1选自苯基、哒嗪基、嘧啶 基、吡啶基、吡嗪基。
[0086]在一个特定实施方案中，本发明涉及式（I)化合物，其中B选自亚乙基、亚乙烯基、 亚乙炔基、_〇CH2_。
[0087] 在一个特定实施方案中，本发明涉及式（I)化合物，其中B选自亚乙基、亚乙烯基、 亚乙炔基。
[0088] 在一个特定实施方案中，本发明涉及式（I)化合物，其中A选自由以下各项组成的 组：
[0090]其中R3是氢或甲基，
[0091] R4是氢、甲基、甲氧基、以0)冊'1?"，1?'和矿独立地选自氢和甲基，
[0092] R5是甲基、乙基、环丙基、卤代甲基、氰基、-C(0)NH2，
[0093] R6是氢、甲基、羟基甲基。
[0094] 在一个特定实施方案中，本发明涉及式（I)化合物，其中A选自由以下各项组成的 组：
[0096]其中R3是氢或甲基，
[0097] R4是氢、甲基、以0)冊'1?"，1?'和矿独立地选自氢和甲基，
[0098] R5是甲基、环丙基、卤代甲基、氰基，
[0099] R6是甲基、羟基甲基。
[0100] 在一个特定实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中A是
[0102]在本发明的一个特定实施方案中，式I化合物选自由以下各项组成的组：
[0103] 2,3_二甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[l，2-b]哒嗪
[0104] 2，3，7，8-四甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒 嗪
[0105] (2-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基）咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基） 甲醇
[0106] 2，3-二甲基-5-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0107] 3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2- b]哒嗪
[0108] (2-环丙基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基）咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基）甲醇
[0109] 2-(二氟甲基)-3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0110] 6-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-2-三氟甲基-咪唑并[l，2-b]哒嗪
[0111] 3-甲基-6-( 1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲腈
[0112] 2-环丙基-3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[1，2-b]哒 嗪
[0113] (E)-2,3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-苯基-1H-1，2,4-三唑-5-基）乙烯基）咪唑并 [l，2-b]哒嗪
[0114] (E)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙烯基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-2 -甲臆
[0115] 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]哒嗪
[0116] 2，3，7，8-四甲基-6-( 2-( 1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基）咪唑并[1，2-b]哒 嗪
[0117] (2-甲基-6-( 2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[1，2-b ]哒嗪-3-基） 甲醇
[0118] 2，3-二甲基-5-( 2-( 1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0119] 3-甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0120] (2-环丙基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基）甲醇
[0121] 2-(二氟甲基)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0122] 6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]哒嗪
[0123] 2,3_ 二甲基-6-(2-(1-甲基-3-苯基-1H-1，2,4-三唑-5-基）乙基）咪唑并[l，2-b] 哒嗪
[0124] 3-甲基-6-[2-(l-甲基-4-苯基咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-甲腈
[0125] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪
[0126] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪
[0127] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[1，2-b] 哒嗪
[0128] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-5-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b] 哒嗪
[0129] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b] 哒嗪
[0130] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(哒嗪-4-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b] 哒嗪
[0131] 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡嗪-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b] 哒嗪
[0132] 3,8_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基） 咪唑并[l，2-b]哒嗪
[0133] N，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基） 咪唑并[1，2-b ]哒嗪-8-甲酰胺
[0134] 2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4_三唑-5-基）甲氧基）咪唑并[1，2-b] 哒嗪
[0135] 2，3，7，8-四甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒 嗪
[0136] 2-乙基-3-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0137] 2-乙基-3-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0138] 3-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0139] 2-环丙基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[l，2-b]哒嗪
[0140] 2-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0141] 3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酰 胺
[0142] 3-甲基-6-((丨-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲腈
[0143] 8_甲氧基-3-甲基-6-(α-甲基- 4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)-2-(三氟甲基)咪 唑并[1，2-b]哒嗪
[0144] (3-甲基-6-(0-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基） 甲醇
[0145] (2-环丙基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基）甲醇
[0146] 6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]哒嗪
[0147] 2，3-二甲基-5-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0148] 2-[ (1-甲基-4-苯基-咪唑-2-基）甲氧基]-7，8-二氢-6H-环戊二烯并[1，2]咪唑并 [3,4-c]哒嗪·
[0149] 在另一个方面，本发明涉及制备其中B是亚乙炔基的式I化合物的方法，所述方法 包括：
[0150] a)使式II化合物
[0152] b)与式III化合物反应
[0154] c)得到式I化合物，其中妒、1?2、1?3、1?4、1?5、1? 6和2如上文中所定义。
[0155] 在另一个方面，本发明涉及制备其中B是亚乙基或亚乙烯基的式I化合物的方法， 所述方法包括：
[0156] a)使式Ila化合物
[0158] b)与式IV化合物反应
[0160]得到式I化合物并且任选地氢化，或 [0161] c)使式V化合物
[0163] d)与式II la化合物反应
[0165] 得到式I化合物并且任选地氢化，其中#、妒、1?3、1?4、1?5、1? 6和2如上文中所定义。
[0166] 在另一个方面，本发明涉及制备其中B是-0CH2-的式I化合物的方法，所述方法包 括：
[0167] a)使式II化合物
[0169] b)与式Illb化合物反应
[0171] 得到式I化合物，其中1?1、1?2、1?、1?4、1?5、1?6和2如上文中所定义。
[0172] 在进一步的方面，本发明涉及式I化合物用于治疗或预防精神病性精神障碍 (psychotic disorders)，精神分裂症（schizophrenia)，与精神分裂症相关的阳性、阴性 和/或认知症状(positive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，药物诱发性精神病性精神障碍 (substance-induced psychotic disorder)，焦虑症（anxiety disorder)，惊恐症（panic disorder)，强迫症（obsessive/compulsive disorder)，急性应激障碍（acute stress disorder)，广泛性焦虑症（generalized anxiety disorder)，药癮（drug addictions)，运 动障碍(movement disorders)，帕金森病（Parkinson ' s disease)，下肢不宁综合征 (restless leg syndrome)，认知缺陷障石导（cognition deficiency disorders)，阿尔茨海 默病(Alzheimer ' s disease)，多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)，心境障碍 (mood disorders)，抑郁症(depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，神经精神病 性病症(neuropsychiatric conditions)，精神病（psychosis)，注意缺陷/多动障碍 (attention-def icit/hyperactivity disorder)，注意力障石导（attentional disorders)， 糖尿病(diabetes)和相关疾病，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus)，神经变性病症 (neurodegenera t ive disorders )，亨廷顿病（Huntington's disease)，多发性硬化 (multiple sclerosis)，卒中（stroke)，脊髓损伤（spinal cord injury)，实体瘤（solid tumors)，血液恶性肿瘤（hematological malignancies)，肾细胞癌（renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)的用途。
[0173] 在进一步的方面，本发明涉及式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗 或预防精神病性精神障碍(psychotic disorders)，精神分裂症（schizophrenia)，与精神 分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状（p〇sitive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障石导（delusional disorder)， 药物诱发性精神病性精神障碍（substance-induced psychotic disorder)，焦虑症 (anxiety disorder)，惊恐症（panic disorder)，强迫症（obsessive/compul s ive disorder)，急性应激障碍（acute stress disorder)，广泛性焦虑症（generalized anxiety disorder)，药癒(drug addictions)，运动障石导(movement disorders)，帕金森病 (Parkinson's disease)，下肢不宁综合征（rest less leg syndrome)，认知缺陷障碍 (cognition deficiency disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)，多发性脑梗 死性痴呆(multi-infarct dementia)，心境障碍(mood disorders)，抑郁症（depression)， 双相型障碍(bipolar disorders)，神经精神病性病症(neuropsychiatric conditions)， 精神病（psychosis)，注意缺陷 / 多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder)，注意力障碍(attentional disorders)，糖尿病(diabetes)和相关疾病，2型糖 尿病（type 2 diabetes mellitus)，神经变性病症（neurodegenerative disorders)，亨廷 顿病（Huntington' s disease)，多发性硬化(multiple sclerosis)，卒中（stroke)，脊髓损 伤（spinal cord in jury)，实体瘤（sol id tumors)，血液恶性肿瘤（hema to logical malignancies)，肾细胞癌（renal cell carcinoma)或乳腺癌（breast cancer) 〇
[0174] 在进一步的方面，本发明涉及式I化合物，其用于治疗或预防精神病性精神障碍 (psychotic disorders)，精神分裂症（schizophrenia)，与精神分裂症相关的阳性、阴性 和/或认知症状(positive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，药物诱发性精神病性精神障碍 (substance-induced psychotic disorder)，焦虑症（anxiety disorder)，惊恐症（panic disorder)，强迫症（obsessive/compulsive disorder)，急性应激障碍（acute stress disorder)，广泛性焦虑症（generalized anxiety disorder)，药癮（drug addictions)，运 动障碍(movement disorders)，帕金森病（Parkinson' s disease)，下肢不宁综合征 (restless leg syndrome)，认知缺陷障石导（cognition deficiency disorders)，阿尔茨海 默病(Alzheimer ' s disease)，多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)，心境障碍 (mood disorders)，抑郁症(depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，神经精神病 性病症(neuropsychiatric conditions)，精神病（psychosis)，注意缺陷/多动障碍 (attention-def icit/hyperactivity disorder)，注意力障石导（attentional disorders)， 糖尿病(diabetes)和相关疾病，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus)，神经变性病症 (neurodegenerative disorders )，亨廷顿病（Huntington's disease)，多发性硬化 (multiple sclerosis)，卒中（stroke)，脊髓损伤（spinal cord injury)，实体瘤（solid tumors)，血液恶性肿瘤（hema to logical malignancies)，肾细胞癌（renal cell carcinoma)或乳腺癌（breast cancer) 〇
[0175] 在进一步的方面，本发明涉及用于治疗或预防精神病性精神障碍（psychotic disorders)，精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状 (positive?negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)， 妄想性精神障碍(delusional disorder)，药物诱发性精神病性精神障碍（substance-induced psychotic disorder)，焦虑症（anxiety disorder)，惊恐症（panic disorder)， 强迫症（obsessive/compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)，广 泛性焦虑症（generalized anxiety disorder)，药瘾（drug addictions)，运动障碍 (movement disorders)，帕金森病（Parkinson's disease)，下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍（cognition deficiency disorders)，阿尔茨海默病 (Alzheimer ' s disease)，多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)，心境障碍 (mood disorders)，抑郁症(depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，神经精神病 性病症（neuropsychiatric conditions)，精神病（psychosis)，注意缺陷/多动障碍 (attention-def icit/hyperactivity disorder)，注意力障石导（attentional disorders)， 糖尿病(diabetes)和相关疾病，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus)，神经变性病症 (neurodegenerative disorders)，亨廷顿病（Huntington' s disease)，多发性硬化 (multiple sclerosis)，卒中（stroke)，脊髓损伤（spinal cord injury)，实体瘤（solid tumors )，血液恶性肿瘤（hematological malignancies)，肾细胞癌（renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药有效 量的式I化合物。
[0176] 药物组合物和给药
[0177] 另一个实施方案提供含有本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药 物组合物或药剂，以及使用本发明的化合物制备此种组合物和药剂的方法。
[0178] 在一个实施例中，可以通过在环境温度在适当的pH并且以所需的纯度，与生理学 上可接受的载体(即，在所采用的剂量和浓度对受者无毒性的载体)混合，将式(I)化合物配 制成盖伦制剂给药形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至 约8范围内。在一个实施例中，在pH5的乙酸盐缓冲液中配制式（I)化合物。在另一个实施方 案中，将式（I)化合物灭菌。化合物可以被存储为例如固体或无定形组合物，冻干制剂或水 溶液。
[0179] 以符合良好医疗实践的方式配制、定剂量和给药组合物。在该语境中要考虑的因 素包括治疗的具体疾病，治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病因，递送试剂的位 点，给药方法，给药的时间安排，及医学从业者已知的其他因素。待给药的化合物的"有效 量"将取决于此等考量，并且是抑制PDE10和控制cAMP信号传导通路所需的最小量。例如，所 述量可以低于对正常细胞或对整个哺乳动物有毒的量。
[0180] 在一个实施例中，每剂经肠胃外给药的本发明的化合物的药物有效量为约0.01-100mg/kg，备选地为约0.1至20mg/kg患者体重/天，所用的化合物的典型的起始范围为0.3 至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型，如片剂和胶囊剂，优选含有约25-100mg的本发明的化合物。
[0181] 本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，所述方式包括口服给药，局部给 药(包括含服和舌下给药），直肠给药，阴道给药，透皮给药，肠胃外给药，皮下给药，腹膜内 给药，肺内给药，皮内给药，鞘内给药和硬脑膜给药和鼻内给药，并且如果局部治疗需要，病 变内给药。肠胃外灌注包括肌肉内给药，静脉内给药，动脉内给药，腹膜内给药，或皮下给 药。
[0182] 本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，所述形式例如片剂，粉剂，胶囊 剂，溶液，分散体，混悬剂，糖浆，喷雾剂，栓剂，凝胶剂，乳剂，贴剂等。这样的组合物可以含 有药物制备中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH改性剂，甜味剂，填充剂以及另外的活性 剂。
[0183] 典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。合适的载体和赋 形剂对于本领域技术人员是已知的并且详述于例如，Ansel，Howard C .，等，Ansel ' s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Ansel的药物剂型和药物递 送系统）Phi lade lphia: Lipp incot t，Wil liams&Wilkins，2004 ;Gennaro，Alfonso R ·，等 Remington：The Science and Practice of Pharmacy · (Remington:药学科学和实践） Phi ladelphia:Lippincott，Williams&Wilkins，2000;和Rowe，Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册）Chicago，Pharmaceutical Press，2005。制 剂还可以包含一种以上缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，湿润剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐 剂，抗氧化剂，遮光剂，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，增香剂，调味剂，稀释剂和其他已 知的添加剂以提供药物（即，本发明的化合物或其药物组合物)的精致递呈或有助于药物产 品（即，药剂)的制备。
[0184] 合适的口服剂型的一个实例是含有与约90-30mg无水乳糖，约5-40mg交联羧甲纤 维素钠，约5_30mg聚乙烯吡咯烷酮（PVP)K30和约l-10mg硬脂酸镁复合的约25mg，50mg， 100mg，250mg或500mg本发明的化合物的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后将其与PVP 的溶液混合。使用常规设备，将所得的组合物干燥，粒化，与硬脂酸镁混合并压缩成片剂形 式。气溶胶制剂的一个实例可以通过以下方法制备:将例如5_400mg本发明的化合物溶解在 合适的缓冲液、例如磷酸盐缓冲液中，必要时加入增张剂(tonicifier)例如盐如氯化钠。可 以例如使用0.2微米过滤器来过滤溶液以除去杂质和污染物。
[0185] 因此，一个实施方案包括这样的药物组合物，所述药物组合物包含式（I)化合物或 其立体异构体或药用盐。在另一个实施方案中包括这样的药物组合物，所述药物组合物包 含式(I)化合物或其立体异构体或药用盐，以及药用载体或赋形剂。
[0186] 进行以下测试以确定本发明的化合物的活性。使用类似于之前描述的方法 (Fawcett，L.et al.，ProcNatl Acad Sci USA(2000)97(7) :3702-3707)的基于闪烁迫近分 析法(Scintillation Proximity Assay，SPA)的方法，确定本发明的化合物的Η)Ε10活性。
[0187] 人PDE10A全长测定法在96孔微量滴定板中进行。50μ1的反应混合物包含20mM HEPES pH = 7.5/10mM MgC12/0.05mg/ml BSA(Sigma cat.#A-7906),50nM cGMP(Sigma, cat·#G6129)和50nM[3H]-cGMP(GE Healthcare，cat·#TRK392 S·A，13·2Ci/mmol)，3·75ng/ 孔]^ElOA酶（Enzo Life Science，Lausen，Switzerland cat#SE_534)，有或无特定测试化 合物。使用一系列浓度的潜在抑制剂来生成用于计算导致50%效力的抑制剂浓度的数据 (例如IC50，抑制50 %的TOE 10A活性的竞争剂的浓度）。测试在没有酶的情况下的非特异性 活性。反应通过加入底物溶液(cGMP和[3H]-cGMP)开始并于室温下持续20分钟。通过加入在 18mM硫酸锌溶液(终止剂）中的25μ1 YSi-SPA闪烁珠粒(GE Heal thcare，cat. #RPNQ0150)来 终止反应。在摇动下lh后，将板于170g离心一分钟以便让珠粒沉淀。其后，在Perkin Elmer Top-Count Scintillation板读取仪上测量放射性计数。
[0188] 根据式（I)的化合物具有低于1〇μΜ，更具体地低于5μΜ，仍更具体地低于ΙμΜ的IC50 值。下表显示一些实施例的数据。
[0189]
[0190] -般程序
[0191] 方案1:炔烃
[0199] 实施例A.l
[0200] 2-乙炔基-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑
[0202] 在氩气氛下向1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-甲醛（CAS 123511-51-3;200mg， 1. lmmol)和碳酸钾（297mg，2.15mmol)在室温在甲醇（15ml)中的搅拌的混合物中以一部分 加入1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯（248mg，1.3mmol)。然后将在室温的搅拌继续4小时。 将混合物用Et 20稀释并用5%KHC03水溶液洗涤。将水相用Et20反萃取。将合并的有机物用盐 水洗涤，经MgS〇4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂 纯化以提供标题化合物（176mg，90%)，为灰白色固体。MS(m/e):369.4( M+H+) +。
[0203] 实施例A.2
[0204] (1-甲基-4-苯基-咪唑-2-基）甲基-三苯基-氯化镑盐酸盐
[0206] 步骤1:2-(氯甲基)-1_甲基-4-苯基-1H-咪唑盐酸盐
[0207] 在氩气氛下，向（1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲醇（CAS 675148-45-5;2.4g， 12.8mmo 1)在二氯甲烷(25ml)中的搅拌的、冷却的（0°C)浆液中逐滴加入亚硫酰氯(3.05g， 1.9ml，25.7mmol)在二氯甲烷（15ml)中的溶液。当添加完成时，去除冰浴并且将混合物在室 温搅拌2小时，然后浓缩留下浅棕色固体。将该残留物在Et20/CH 2C121:1 (40ml)中研磨。将悬 浮液在室温搅拌30min。通过过滤收集产物，用Et20洗涤并且干燥，得到标题化合物(3.06g， 98%)，为灰白色固体。
[0208] 步骤2: (1-甲基-4-苯基-咪唑-2-基）甲基-三苯基-氯化隸:盐酸盐
[0209] 在氩气氛下向2-(氯甲基）-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑盐酸盐（3.058，12.5111111 〇1)在 乙醇（25ml)和THF(25ml)中的悬浮液中，加入三苯基膦（3.278，12.5111111〇1)并加热至70°(3达 18小时。将混合物冷却至室温，由此固体开始沉淀。通过过滤收集产物，用Et20洗涤并且干 燥，获得标题化合物(3.998,63%)，为灰白色固体。1^(111/6) :433.3(1〇 +。
[0210] 实施例A.3
[0211] ((1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4_三唑-5-基）甲基）三苯基氯化锬盐酸盐
[0213] 与对于实施例A. 2的合成所描述的程序类似，从（1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4_三唑-5-基）甲醇制备标题化合物(CAS 26254-08-0)。白色粉末。MS(m/e): 434 · 4(Μ) +。
[0214] 实施例A .4
[0215] ((4-溴-卜甲基-1H-咪唑-2-基）甲基)三苯基氯化辚盐酸盐
[0217] 步骤1:4_溴-2-(氯甲基)-卜甲基-1H-咪挫盐酸盐
[0218] 向在0° 的（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲醇（CAS 445303-73-1; 1 · 34g，7 ·Ommol) 在CH2Cl2( 15ml)中的搅拌的溶液中，在0°在氩气氛下逐滴加入二氯化硫（sulfurous dichloride) (1 ·67g，1 .ml，14. Ommol)在CH2Cl2(6ml)中的溶液。将混合物在0° 揽摔30min并 在室温搅拌2小时，然后将溶剂蒸发，提供产物（1.7258，定量的），为白色固体。1^(111/6) :209 (M)〇
[0219] 步骤2: ((4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲基)三苯基氯化鐵盐酸盐
[0220] 在室温在氩气氛下向4-溴-2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐（1.7g，7.Ommol) 在乙醇（15ml)和THF(15ml)中的搅拌的悬浮液中，加入三苯基膦（1.84g，7. Ommo 1)。将混合 物在75°搅拌过夜。然后，将溶剂蒸发。将残留物用Et20研磨，过滤并干燥，提供标题化合物 (2.64 8,74%)，为白色固体。]\^(111/6):437.3(]\〇 +。
[0221] 实施例B.1
[0222] 5-氯-2，3-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0224] 步骤1:2，3-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇
[0225] 在室温在氩气氛下将EtOH中的21%乙醇钠溶液（40.51111，108111111〇1)加入至乙醇 (200ml)中。向该混合物中加入丙二酸二乙酯(4 · 34g，4 · 1 lml，27 · lmmo 1)和4，5-二甲基-1H-吡唑-3-胺盐酸盐(4g，27.1mmol)。将混合物加热至85°C并在该温度继续搅拌17小时。将混 合物(浅棕色/橙色悬浮液)冷却至室温并用5N HC1水溶液处理直到达到pH~5。将混合物浓 缩至干燥，并且在不进一步纯化的情况下，将残留物直接用于下一步骤。
[0226] 步骤2:5，7-二氯-2，3-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0227] 在氩气氛下将2,3_二甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶_5,7_二醇(4.86g，27.1mmol)和N， N-二甲基苯胺(5.74g，6ml，47.3mmo 1)在三氯氧化磷(98.7g，60ml，644mmo 1)中的混合物加 热至115°C。将棕色悬浮液在该温度搅拌3小时，冷却至室温并且小心倒入500g的碎冰中。将 得到的深色浆液在室温搅拌30min并且随后用CH 2C12萃取。将合并的有机物用H20和盐水洗 涤，经MgS0 4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱，使用正庚烷/EtOAc梯度纯化，提供 标题化合物(2.638,45%)，为浅黄色固体。1^(111/6) :261.1(1+!1+)
[0228] 步骤3:5-氯-2，3-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0229] 在室温在氩气氛下向5,7_二氯-2,3-二甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶(2.6g，12.1mmol) 在乙酸(50ml)中的搅拌的悬浮液中将一部分中的锌粉(3.16g，48.3mmo 1)分份加入。将在室 温的搅拌继续2天。将白色紧实的浆液浓缩至干燥，留下浅棕色固体，将其重悬在H20中并且 缓慢用15%KHC0 3水溶液处理。将混合物用CH2C12萃取。将水层用CH2C1 2反萃取。将合并的有 机物用盐水洗涤，经MgS〇4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱，使用正庚烷/EtOAc梯度 作为洗脱剂纯化，获得标题化合物（1.66g，76% )，为黄色固体。MS(m/e): 182.1 (M+H+)
[0230] 实施例B.2
[0231] 6-碘-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2_b]哒嗪
[0233] 在氩气氛下将 6-碘哒嗪-3-胺(CAS 187973-60-0; 2g，9 · 05mmol)和 3-溴-1，1，1-三 氟丁-2-酮(2.41g，11.8mmol)在乙醇(40ml)中的混合物加热至85°C并搅拌18小时。将棕色 溶液冷却至室温并且浓缩，留下棕橙色粘性糊状物，将其在1 〇 % Na2C03水溶液(20ml)和EtOH (20ml)的混合物中研磨。将悬浮液在室温搅拌30min。通过过滤收集产物，用H2O洗涤并干 燥。
[0234] 实施例B.3
[0235] (2-环丙基-6-碘咪唑并[l，2_b]哒嗪-3-基）甲醇
[0237] 步骤1:2_环丙基-6-碘咪唑并[1，2_b]哒嗪
[0238] 将 6-碘哒嗪-3-胺（CAS 187973-60-0;58,22.6111111〇1，）和2-溴-1-环丙基乙酮 (3.69g，22.6mmol)在1，2-二甲氧基乙烧(80ml)的混合物在氩气氛下回流48小时。冷却至室 温后，蒸发溶剂。将粗产物置于水中并且用EtOAc萃取。将有机物经MgS0 4干燥，过滤并蒸发。 将水层通过加入IN NaOH中和并用CH2C12萃取。将有机物经MgS〇4干燥，过滤并蒸发。将两次 有机萃取物合并，并通过硅胶上色谱，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，提供标题化合 物(4.688,73%)，为灰白色固体。]\^(111/6) :207.3(]\1+!〇 +。
[0239] 步骤2:2-环丙基-6-碘咪唑并[1，2_b]哒嗪-3-甲醛
[0240] 将2-环丙基-6-碘咪唑并[1，2-b]哒嗪（4.68g，16.4mmol)和六-亚甲基四胺 (23.0g，164mmol)在TFA( 120ml)中的混合物在60°在氩气氛下加热3天。冷却至室温后，蒸发 溶剂。将残留物溶解在CH2C1 2中并用水洗涤。将水层用CH2C12萃取。将合并的有机物经MgS〇4 干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶上色谱，使用庚烷/EtOAc梯度作为洗脱剂纯化，提供 标题化合物(3.1268,61%)，为黄色固体。]\^(111/6) :313.9(]\1+!〇 +。
[0241] 步骤3: (2-环丙基-6-碘咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基）甲醇
[0242] 向2-环丙基-6-碘咪唑并[l，2_b]哒嗪-3-甲醛在室温在氩气氛下（3. 12g， 9 · 97mmo 1，Eq: 1 · 00)在Me0H( 200ml)中的悬浮液中，分份加入NaBH4 (490mg，13 · Ommo 1)。将溶 液在室温搅拌90min。蒸发溶剂。将残留物置于水(200ml)中，用CH2C12/Me0H 9:1 (800ml)萃 取。将合并的有机物经MgS〇4干燥，过滤并蒸发。将黄色固体在200ml Et20中搅拌30min，过滤 并干燥，提供标题化合物(2.49g，79 % )，为浅黄色固体。MS(m/e): 316.0(M+H) +。
[0243] 实施例B.4
[0244] 2_(二氟甲基)-6_碘-3-甲基咪唑并[l，2_b]哒嗪
[0246] 步骤1:6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
[0247] 在室温在氩气氛下向6-碘哒嗪-3-胺（CAS 187973-60-0;2g，9.05mmol)在DME (100ml)中的溶液中加入3-溴-2-氧代丁酸甲酯(2.35g，10.9mmol)。将反应混合物回流18小 时。去除溶剂。将粗产物通过硅胶色谱，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，提供标题化 合物（1.38,45%)，为灰白色固体。]\^(111/6) :318.0(]\1+!〇 +。
[0248] 步骤2:6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪2-甲酸
[0249] 在0°C在氩气氛下向6-碘-3-甲基咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-甲酸甲酯（1.4g， 4.42mmol)在THF(70ml)中的溶液中加入一水合Li0H(556mg，13.2mmol)在水(30ml)中的溶 液。将混合物在室温搅拌过夜。去除溶剂。将粗产物用水稀释并用EtOAc洗涤。将水层在0°用 IN HC1酸化并且用EtOAc萃取。将有机层经MgS〇4干燥，过滤并蒸发，获得标题化合物（1. lg， 82%)，为灰白色固体。]\^(111/6):304.1(]\1+!〇 +。
[0250] 步骤3: (6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基）甲醇
[0251] 向在氩气氛下的6-碘-3-甲基咪唑并[1，2_13]哒嗪-2-甲酸(0.58，1.65111111〇1)和1 甲基吗啉（250mg，272μ12.47mmol)在四氢呋喃（10ml)中的搅拌的在0°冷却的混合物，逐滴 加入氣甲酸异丁酯（isobutyl carbonochloridate) (315mg，302yl，2 · 31mmol)在四氛咲喃 (5ml)中的溶液。在0°C搅拌30min后，分份加入硼氢化钠（125mg，3.3mmol)并将在0°C的搅拌 继续30min。将混合物在室温搅拌过夜。小心加入H 20( 4ml)后，将混合物加温至室温并搅拌。 将混合物浓缩至干燥。将残留的浅黄色粘性固体置于CH2Cl2/Me0H 9:1中；通过过滤去除沉 淀。将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱，使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，提供标题 化合物(〇· 115g，24%)，为黄色固体。MS(m/e) :290.0(Μ+Η) +。
[0252] 步骤4:6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b ]哒嗪-2-甲醛
[0253] 在室温在氩气氛下向（6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基）甲醇（0.1 lg，381μ mo 1)在氯仿（15ml)中的溶液中加入氧化猛（IV)(191mg，l. 98mmo 1)。将混合物回流过夜。冷 却至室温后，将混合物过滤，用CH2C12洗涤并浓缩，提供标题化合物(97mg，89 % )，为灰白色 固体。MS(m/e) :288.0(Μ+Η) +。
[0254] 步骤5:5_(二氟甲基)-6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0255] 在室温在氩气氛下向6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲醛(95mg，331μπιο1，） 在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(201mg，165μ1，1.25mmol)。将混合 物在室温过夜搅拌，然后倒入冷却的和饱和的NaHC0 3溶液中，用CH2C12萃取，用盐水洗涤，经 MgS04干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱，使用CH2Cl2/MeOH梯度纯化，提供标题化合 物（69mg，68%)，为灰白色固体）。]^(111/6) :310.3(]\1+!〇 +。
[0256] 实施例B.5
[0257] 6-碘-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2_b]哒嗪
[0259] 在氩气氛下将6-碘哒嗪-3-胺(2g，9.05mmol)在乙醇(25ml)中的悬浮液用3-溴-1， 1，1-三氟丙-2-酮(2.39g，1.3ml，12.5mmol)处理并且在85°C搅拌过夜。将混合物冷却至室 温，然后用10 % Na2C03溶液(25ml)处理并搅拌45min。将沉淀滤出并干燥，提供标题化合物 (0.89 8,31%)，为灰白色固体。]\^(111/6):314.2(]\1+!〇 +。
[0260] 实施例B.6
[0261] 6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲腈
[0263] 步骤1:6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸酰胺
[0264] 向密封的管中6-氯-3-甲基-咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-甲酸甲酯(实施例B.4的步骤1 中描述的；1.5g，6.7mmol)在乙腈(20ml)中的溶液中加入氨水(28% ; 100ml)，并且将反应物 质在100°C搅拌10小时。将反应混合物用水稀释(50ml)并用EtOAc萃取。将合并的有机物用 水和盐水洗涤，经无水Na 2S04干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过与CH2C12和己烷的混合物一 起研磨纯化，过滤并干燥，得到标题化合物(0.7g，50% )，为浅黄色固体。LC-MS(ESI): 212.2
[0265] 步骤2:6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲腈
[0266] 在10°C向6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸酰胺（1.65g，7.8mmol)在吡啶 (4.8ml)中的溶液中加入三氟乙酸酐（1.65ml，11.8mmol)，并且将混合物在10°C搅拌30min， 接着在25°C搅拌另外30min。将反应混合物用水稀释(5ml)，用HC1水溶液(3N)酸化(pH 1至 2)。将得到的沉淀的固体过滤并干燥，得到标题化合物（1.38,86%)，为白色固体丄(：-15 (ESI)：193.0
[0267] 实施例B.7
[0268] 2-环丙基-6-碘-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0270] 将 2-溴-1-环丙基丙-1-酮(0 · 72g，2 · 03mmol)和 6-碘哒嗪-3-胺(449mg，2 · 03mmol) 在1，2-二甲氧基乙烷（10ml)中的混合物在氩气氛下回流20小时。冷却至室温后，蒸发溶剂。 将粗产物置于水（15ml)中并用EtOAc萃取。将有机物经MgS〇4干燥，过滤并蒸发。将水层通过 加入IN NaOH中和并且然后用CH2C12萃取。将有机层经MgS〇4干燥，过滤并蒸发。将两次有机 萃取物合并，并且浓缩。将粗产物通过硅胶色谱，使用庚烷/EtOAc梯度作为洗脱剂纯化，提 供标题化合物(30mg，5% ;不澄清），为浅棕色固体。MS(m/e): 300.3(M+H) +。
[0271] 实施例B.8
[0272] 2,3_二甲基咪唑并[l，2_b]哒嗪-6-甲醛
[0274] 步骤1:2，3-二甲基-6-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0275] 在氩气氛下向6-氯_2,3_二甲基咪唑并[l，2-b]哒嗪（CAS 17412-26-9;616mg， 3 · 39mmol)和三丁基（乙烯基)锡烷（1 · 13g，3 · 56mmol)在室温在DMF(10ml)中的搅拌的溶液 中，加入Pd(Ph3P)4(588mg，509μπιο 1)。将混合物排空并且用氩回充，之后将其加热至120°C过 夜，然后冷却至室温，置于饱和NH4C1水溶液中并用Et0Ac(40ml)萃取。将水相用EtOAc萃取。 将合并的有机物用H20和盐水洗涤，经MgS〇4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱，使 用CH 2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化。得到的产物仍然被三苯基氧化膦污染。因此将其在 Is〇lute)i:Flash-NH2硅胶（来自Separtis)上，使用庚烷/EtOAc梯度作为洗脱剂而第二次纯 化，得到标题化合物(340mg，60 % )，为浅黄色固体。MS(m/e): 174.3(M+H) +。
[0276] 步骤2:2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-甲醛
[0277] 在室温在氩气氛下向2,3-二甲基-6-乙烯基咪唑并[1，2_13]哒嗪（33〇11^， 1.91111111〇1)和4%氧化锇(￥111)溶液在!120(60511^，95.3以111〇1)中的混合物中，加入4-甲基吗 啉4-氧化物(335mg，2.86mmo 1)在丙酮（12ml)和水（lml)中的溶液。将混合物(澄清浅黄色溶 液)加热至45°(3达4小时，然后浓缩。将残留物置于1'册(2〇1111)和水(4.51111)中。然后加入高碘 酸钠(815mg，3.8 lmmo 1)并将混合物在45°C搅拌16小时，溶液迅速变为紧实的黄色悬浮液。 将混合物冷却至室温，通过加入10%Na2S0 3水溶液(30ml)猝灭并用CH2C12萃取。将合并的有 机物用盐水洗涤，经MgS〇4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱，使用CH 2Cl2/MeOH梯度 作为洗脱剂纯化，提供标题化合物(280mg，84% )，为黄色固体。MS(m/e): 176.1 (M+H) +。
[0278] 实施例B.9
[0279] 6-甲酰基-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲腈
[0281] 步骤1:3-甲基-6-乙烯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪2-甲腈
[0282] 在室温在氩气氛下向6-氯-3-甲基咪唑并[l，2_b]哒嗪-2-甲腈(在实施例B.6中描 述；0.58,2.6臟〇1)和三丁基（乙烯基）锡烷（86411^，2.73111111〇1)在01^(101111)中的溶液中，加 入Pd(Ph 3)4(450mg，389ymol)。将混合物排空并用氩回充，然后将其在120°加热过夜。将混合 物冷却至室温，用饱和NH4C1水溶液处理并用EtOAc萃取。将水层用EtOAc萃取。将合并的有 机物用H 20、盐水洗涤并经MgS〇4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱，使用庚烷/EtOAc 梯度作为洗脱剂纯化，提供标题化合物(〇. 2g，42% )，为黄色固体。MS(m/e): 185.1 (M+H) +。
[0283] 步骤2:6-甲酰基-3-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲腈
[0284] 在室温在氩气氛下向3-甲基-6-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲腈（0.2g， 1.09111111〇149:1.00)和氧化锇(￥111)(34511^，54.3以1]1〇1)的混合物中，加入4-甲基吗啉4-氧 化物水合物(220mg，1.63mmol)在丙酮（12ml)和水（lml)中的溶液。将混合物(澄清浅黄色溶 液)加热至45°(3达4小时，然后浓缩。将残留物置于1'册(2〇1111)和水(4.51111)中。加入高碘酸钠 (464mg，2.17mmol)并将混合物在45°C搅拌16小时(混合物很快变成紧实的黄色悬浮液）。将 混合物冷却至室温并且通过加入10%Na2S03水溶液(40ml)猝灭。将其用CH2C1 2萃取，经MgS〇4 干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱，使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，获得标 题化合物(〇.16 8,79%)，为灰白色固体。]\^(111/6):187.1(]\1+!〇 +。
[0285] 实施例B. 10
[0286] 3，8_二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2_b]哒嗪-6-甲醛
[0288] 步骤1:6-氯-3，8-二甲基-2-三氟甲基咪唑并[1，2-b ]哒嗪
[0289] 在氩下将6-氯-4-甲基-哒嗪-3-基胺(CAS 64068-00-4)连同其异构体一起(5.0g， 34 · 8mmol)和3-溴-1，1，1-三氟-2-丁酮（5 · 2ml，41 · 8mmol)在二甲氧基乙烷（200ml)中的混 合物回流18小时，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱，使用己烷中的5 % EtOAc作为洗脱剂纯 化，获得标题化合物(2.0g，23%)，为灰白色固体。LC-MS (ESI): 250 (M+H)。
[0290] 步骤2:3，8-二甲基-2-三氟甲基6-乙烯基咪唑并[1，2-b ]哒嗪
[0291 ]将6-氯-3，8-二甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪（8.0g，32 . lmmo 1)在DMF (50ml)中的溶液排空并且在lOmin内重复回充氩。然后在25°C向该混合物中加入三丁基（乙 烯基)锡烷（11.31111，38.5111111 〇1)和四（三苯基膦)钯(0)(1.88，1.6111111〇1)。再次将混合物排空 并且在lOmin内重复回充氩并且然后加热至80°C达5小时。将混合物冷却至25°C，用水稀 释，，用EtOAc萃取。将合并的有机物用冰冷的水和盐水洗涤，经无水Na 2S04干燥，过滤并浓 缩。将粗产物通过硅胶色谱，使用己烷中10%Et0Ac作为洗脱剂纯化，得到标题化合物 (5.(^，64%)，为灰白色固体。1^>]^化51) :242(]\1+!〇。
[0292] 步骤3:3，8-二甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b ]哒嗪-6-甲醛
[0293] 在25°C在氮下向3，8-二甲基-2-三氟甲基-6-乙烯基-咪唑并[1，2-b]哒嗪（（5.0g， 20.7mmo 1)和四氧化锇(4 %水溶液，0.5ml，2. lmmo 1)的混合物中，加入4-甲基吗啉4-氧化物 (3. lml，31. lmmol)在丙酮（150ml)和水（15ml)中的溶液。将混合物在50°C搅拌4小时。在真 空中移除溶剂。将得到的残留物用THF(150ml)和水(30ml)稀释。然后加入高碘酸钠(8.9g， 41.5mmol)并且将混合物在50°C搅拌另外16小时。将混合物冷却至25°C，通过加入10 % Na2S03水溶液猝灭，并用DCM萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na2S〇4干燥，过滤并 浓缩。将生料通过硅胶色谱，使用己烷中30%Et0Ac作为洗脱剂纯化，得到标题化合物 (4.(^，79%)，为灰白色固体。6〇1^ :243。
[0294] 实施例B. 11
[0295] 6-甲酰基-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
[0297] 步骤1:3，6_二氯哒嗪-4-碳酰氯
[0298] 在氩气氛下向3，6-二氯?达嗪-4-甲酸(5g，25.9mmol)在二氯甲烧(50ml)中的搅拌、 冷却的（〇°C)悬浮液中小心加入草酰氯(3.62g，2.49ml，28.5mmo 1)，接着加入DMF(4滴）。然 后在室温继续搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且在不进一步纯化的情况下直接用于下一步 骤。
[0299] 步骤2:3，6-二氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺
[0300] 在氩气氛下向粗制3,6-二氯?达嗪-4-碳酰氯(5.39g，25.5mmol)在二氯甲烧(80ml) 中的搅拌、冷却的（〇°C)溶液中加入甲胺盐酸盐（3.448,51.〇111111〇1)和三乙胺（5.16 8， 7.1 lml，51. Ommol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。将不溶材料滤出并且用CH2C12洗涤。将 深棕色滤液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，提供标题 化合物（2.938,56%)，为浅棕色固体<^(111/6) :206.1(1+!〇 +。
[0301] 步骤3:3-氨基-6-氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺
[0302] 将3，6-二氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(2.85g，13.8mmol)在浓NH4〇H(25ml)中的搅拌 的悬浮液在高压釜中在120°C加热过夜。将混合物冷却至室温并浓缩，得到黄色固体。将残 留物置于CH2Cl 2/MeOH l:l(70ml)中，随之形成沉淀。通过过滤移除固体。浓缩滤液并且将残 留物通过硅胶色谱，使用CH2Cl 2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，获得标题化合物(325mg，13% )， 为黄色固体。MS(m/e):187.2(M+H) +。
[0303] 步骤4:6-氯-2-羟基-N，3-二甲基2-(三氟甲基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-b ]哒嗪-8-甲酰胺
[0304] 将3-氨基-6-氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺（320mg，1 · 71mmol)，3-溴-1，1，卜三氟丁-2-酮(457mg，2.23mmol)和碳酸氢钠（18711^，2.231111]1〇1)在乙醇（151111)中的混合物在80°(^在 氩气氛下搅拌过夜。将混合物蒸发。将粗产物通过硅胶色谱，使用CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱 剂纯化，提供标题化合物(368mg，69 % )，为黄色固体。MS(m/e): 311.4(M+H) +。
[0305] 步骤5:6-氯-N，3-二甲基2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b ]哒嗪-8-甲酰胺 [0306] 在0°C在氩气氛下向6-氯-2-羟基-N，3-二甲基-2-(三氟甲基）-2,3_二氢咪唑并 [1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺（380mg，1 · 22_〇1)和吡啶（194mg，198μ1，2 · 45_〇1)在 THF( 10ml)中 的混合物中，加入二氯化硫(291mg，177μ1，2.45mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物 倒入50ml冰水中并且用CH 2C12萃取。将合并的有机物用H20洗涤，经MgS〇4干燥，过滤并蒸发， 获得标题化合物(360mg，定量的），为黄色固体。MS(m/e): 293.3(M+H) +。
[0307] 步骤6:N，3-二甲基-2-(三氟甲基)-6_乙烯基咪唑并[l，2_b]哒嗪-8-甲酰胺 [0308] 在氩气氛下向6-氯-N，3-二甲基-2-(三氟甲基）咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺 (0.36g，l. 23mmol)和三丁基（乙烯基）锡烷(255mg，235yl，8〇 5ymol)在 DMF(8ml)中的搅拌的 溶液中，加入四（三苯基膦)钯(0)(213mg，185ym〇l)。将混合物排空并且用氩填充，之后将其 加热至120°C过夜。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释，并且将不溶材料滤出。将滤液用 H20和盐水洗涤，经MgS〇4干燥，过滤并蒸发。将粗产物使用庚烷/EtOAc梯度作为洗脱剂纯化， 提供标题化合物（157mg，45 % )，为灰白色固体。MS(m/e): 465.5(M+H) +。
[0309] 步骤7:6-甲酰基-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b ]哒嗪-8-甲酰胺
[0310] 在室温在氩气氛下向N，3-二甲基-2-(三氟甲基）-6-乙烯基咪唑并[l，2-b]哒嗪- 8_甲酰胺(0.1558,5454111〇1)和氧化锇(￥111)(1731^，27.34111〇1)的混合物中加入4-甲基吗 啉4-氧化物(95.8mg，818μπιο 1)在丙酮(3ml)和水(0.27ml)中的溶液。将混合物在45°C搅拌4 小时。去除溶剂并将残留物置于THF(4.6ml)和水（1.151111)中。加入高碘酸钠（23311^， 1.09mmol)并且将混合物在45°C搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用10 %Na2S03水溶液猝 灭并用CH2CI2萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgS〇4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过 硅胶色谱，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，获得标题化合物（103mg，66 % )，为黄色固 体。MS(m/e): 287.1 (M+H) +。
[O311]实施例Β· 12
[0312] ((2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基）甲基)三苯基-氯化镂
[0314] 步骤1: (2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基）甲醇
[0315] 在室温在氩气氛下向2，3-二甲基咪挫并[1，2-bM嗪-6-甲醛(实施例B. 8; 1.05g， 5.99mmol)在Me0H(25ml)和CH2Cl2(25ml)中的搅拌的溶液中以一部分加入NaBH4(454mg， 12.0mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用CH2C12稀释并用水洗涤。将水层用 CH2C12萃取。将合并的有机物经MgS04干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱，使用CH 2Cl2/MeOH梯 度作为洗脱剂，获得标题化合物(645mg，61 % )，为白色固体。MS(m/e): 178.3(M+H) +。
[0310] 步骤2:6-(氯甲基)-2，3-二甲基咪挫并[1，2-b Μ嗪
[0317] 在0°在氩气氛下向（2,3-二甲基咪唑并[1，2-13]哒嗪-6-基）甲醇（0.6458， 3.64mmol)在CH2Cl2(25ml)中的搅拌的悬浮液中逐滴加入二氯化硫（853mg，0.523mL， 7.17mmol)在CH 2C12( 10ml)中的溶液。去除冰浴并且将溶液在室温搅拌90min。将混合物蒸发 至干燥，提供标题化合物(830mg，定量的），为白色固体。MS(m/e): 196.2(M+H) +。
[0318] 步骤3: ((2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基）甲基)三苯基-氯化雜
[0319] 将6-(氯甲基)-2,3_二甲基-7,8-二氢咪挫并[1，2-13]哒嗪(0.828,4.15臟〇1)和三 苯基膦（1 .〇9g，4.15mmol)在乙醇(25ml)和四氢咲喃（25ml)中的混合物在70°在氩气氛下搅 拌过夜。将混合物冷却至室温并蒸发至干燥，提供标题化合物(2g，定量的），为浅黄色固体， 其不进一步纯化即使用。MS(m/e) :422.6(M+H) +。
[0320] 实施例B.13
[0321] 6-氯-8-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0323] 在氩气氛下将6-氯-4-甲氧基-哒嗪-3-胺(CAS 808770-39-0;610mg，3·82mmol)和 3-溴-1，1，1-三氟丁-2-酮（1.02g，4.97mmol)在乙醇（10ml)中的混合物在85°C搅拌17小时。 将混合物冷却至室温并浓缩，留下深棕色粘性油状物。将残留物在Et0H(7ml)和5%Na 2C03 (7ml)中研磨。将得到的悬浮液在室温搅拌1小时。通过过滤收集固体，用H20洗涤并且干燥， 提供标题化合物（178mg，17 % )，为浅棕色固体。MS(m/e): 266.2(M+H) +。
[0324] 实施例描述
[0325] 实施例1
[0326] 2,3_二甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[l，2_b]哒嗪
[0328]在氩气氛下向 6-氯 _2,3_ 二甲基-咪唑并[l，2-b]哒嗪（CAS 17412-26-9;245mg， 1 · 35mmo 1)在室温在DMF(3ml)中的搅拌的溶液中加入碘化铜（I) (2 · 57mg，13 · 5μπιο 1)，三乙 胺(2731^，374以1，2.7臟〇1)和双(三苯基膦)氯化钯（11)(9.4711^，13.5以111〇1)。将混合物排空 并用氩回充。加入2-乙炔基-1-甲基-4-苯基-1Η-咪唑（在实施例A. 1中描述；320mg， 1.75mmol)并且再次将混合物排空并用氩回充。然后将混合物加热至80°C达8小时。将深棕 色混合物冷却至室温，置于H 20中并用EtOAc萃取。将合并的有机物用H20和盐水洗涤，经 MgS〇4干燥，过滤并浓缩。将粗产物纯化两次，首次通过硅胶色谱，使用CH2Cl2/MeOH梯度作为 洗脱剂，然后通过:Is〇lute?Fla Sh-NH2硅胶(来自Separtis)上的色谱，使用庚烷/EtOAc梯度 作为洗脱剂，提供标题化合物(83mg，17 % )，为浅黄色固体。MS(m/e): 328.0(M+H) +。
[0329] 与实施例1类似，通过Sonogashira偶联制备下表的实施例2至10。
[0332]
[0333] 实施例11
[0334] (E)-2,3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-苯基-1H-1，2,4-三唑-5-基）乙烯基）咪唑并 [l，2-b]哒嗪
[0336] 在氩气氛下向（（1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4_三唑-5-基）甲基)三苯基-氯化辚盐酸 盐（实施例△?3;38511^，76(^111〇1)在室温在1'冊（151111)中的搅拌的悬浮液中加入081](28911^， 284μ1，1 · 9mmol)和2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-甲醛(实施例B · 8; 133mg，760ymol)。 将黄色紧实悬浮液在室温搅拌22小时。然后将混合物浓缩并且将残留物通过硅胶色谱，使 用CH2Cl 2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，得到标题化合物（189mg，68 % ) JSU/e): 331.3 (Μ+Η + )〇
[0337] 与实施例11类似制备化合物12。
[0338]
[0339] 实施例13
[0340] 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]哒嗪
[0342] 向2，3-二甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)_咪唑并[1，2-b]哒嗪 (实施例1;8〇11^，22(^111〇1，）在甲醇/01 2(：121:1(1〇1111)中的搅拌的悬浮液中，加入10%?(1/〇 (10mg)。在氢气氛下将黑色悬浮液在室温搅拌过夜。将催化剂滤出并用MeOH洗涤。浓缩滤 液。将粗产物通过硅胶色谱，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，获得标题化合物(65mg， 90%)，为灰白色固体。MS(m/e) :332·0(Μ+Η) +
[0343] 与实施例13类似制备化合物14-22。
[0344]
[0347]
[0348] 实施例23
[0349] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基）乙基）咪唑并[l，2-b] 哒嗪
[0351] 步骤1:(Ε)-6-(2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑2-基）乙烯基)-2,3_二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0352] 在室温在氩气氛下向4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(CAS 1262197-89-6;0.592g， 3 · 13mmol)和（（2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基）甲基)三苯基-氯化辚（实施例B · 12; 1 · 43g，3 · 13mmol)在THF(35ml)中的搅拌的混合物中，加入DBU( 1 · 19g，1 · 18ml，7 · 83mmol)。 将混合物在室温搅拌5小时。将固体过滤并用THF洗涤。将滤液蒸发。将粗产物通过硅胶色 谱，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，获得标题化合物(715mg，69 % )，为黄色固体。MS (m/e)：334.4(M+H)+
[0353] 步骤2: (E)-2,3-二甲基6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基）乙烯基）-咪唑并[1，2-b]哒嗪
[0354] 在氩气氛下向（E)-6-(2-(4-溴-1-甲基-1H-咪挫-2-基）乙烯基)-2，3-二甲基-咪 唑并[l，2-b]哒嗪（0.48，1.2!11111〇1)和2-(三丁基甲锡烷基）嘧啶（44411^，1.2111111〇1)在01^ (8ml)中的搅拌的溶液中，加入四（三苯基膦)-钯(0) (70mg，60.2μπι〇 1)。将混合物排空并用 氩回充，之后将其加热至120°C过夜，然后冷却至室温并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱，使用 CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，获得标题化合物（236mg，59%)，为黄色固体。MS(m/e): 332.5(M+H) +
[0355] 步骤3:2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基）咪唑并 [l，2-b]哒嗪
[0356] 向（E)-2,3-二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙烯基)-咪唑 并[1，2-b ]哒嗪(85mg，257μπι〇 1)在甲醇(8ml)中的溶液中加入Pd/C 10 % (小平勺），并将反 应混合物在常压下在室温氢化过夜。将催化剂过滤并且用MeOH洗涤。蒸发溶剂。将粗产物通 过硅胶色谱，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，得到标题化合物(21mg，25%)，为黄色 固体。MS(m/e):334.5(M+H) +
[0357] 与实施例23类似，在Stille偶联中使用不同的三丁基甲锡烷基杂芳族化合物作为 反应物制备下表中的化合物24至29。
[0358]
[0359]
[0360] 实施例30
[0361] 3,8_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基） 咪唑并[l，2-b]哒嗪
[0363] 步骤1:(Ε)-6-(2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基)-3,8_二甲基-2-(三氟甲 基)-咪唑并[l，2-b]哒嗪
[0364] 在室温并且在氩气氛下向3，8-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b ]哒嗪-6-甲醛 (实施例8.10;17911^，736以111〇1)和（（4-溴-1-甲基-1!1-咪唑-2-基）甲基)-三苯基氯化鳞盐酸 盐（实施例A· 4; 56lmg，1 · lmmo 1)在THF(6ml)中的搅拌的混合物中，加入DBU(280mg，277μ1， 1.84mmo 1)。将混合物在室温搅拌过夜。过滤固体并用THF洗涤。蒸发滤液。将粗产物通过硅 胶色谱，使用CH2Cl 2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，获得标题化合物（295mg，70 % )，为黄色固 体。MS(m/e):402.3(M+H) +
[0365] 步骤2:(E)-3,8-二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙烯基)-2_(三氟-甲基)咪唑并[l，2-b]哒嗪
[0366] 在氩气氛下向（E)-6-(2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基)-3,8_二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]哒嗪(0.25 8,50(^111〇1)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶（2211^，60(^ mo 1)在DMF (8ml)中的搅拌的溶液中，加入四（三苯基膦)钯(0) (28 · 9mg，25 · Ομπιο 1)。将混合 物排空并用氩回充，之后将其加热至120°C过夜，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱，使用 CH2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，获得标题化合物(63mg，25% )，为灰白色固体。MS(m/e): 399.4(M+H)+
[0367] 步骤3:3,8_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-2-(三 氟-甲基)咪唑并[l，2-b]哒嗪
[0368] 将(E)-3,8-二甲基-6-(2-(l-甲基-4-(吡啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基）乙烯基）-2_ (三氟甲基）咪唑并[l，2-b]哒嗪（63mg，127ymol)在乙醇（5ml)中的溶液用Pd/C 10% (13.5mg，12.7μπι〇1)处理并且在室温氢化8小时。将催化剂过滤并用EtOH洗涤。蒸发溶剂。将 粗产物通过硅胶色谱，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作为洗脱剂纯化，获得标题化合物（31mg， 22%)，为灰白色固体。MS(m/e):401.5(M+H) +
[0369] 与实施例30类似，制备化合物31。
[0370]
[0371] 实施例32
[0372] 2,3_二甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[l，2_b]哒嗪
[0374] 在氩气氛下向在矿物油中的NaH 55%分散液（12.〇11^，275以111〇1)在室温在01^ (3ml)中的搅拌的悬浮液中以一部分加入（1-甲基-4-苯基-咪唑-2-基）甲醇(0六3 1506492-37-0; 51.8mg，275μπιο1)。在室温搅拌15min后，以一部分加入6-氯-2，3-二甲基-咪唑并[1， 2-b]哒嗪（CAS 17412-26-9 ;50mg，275ymol)并且将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用 EtOAc稀释并用H20洗涤。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机物用H20和盐水洗涤，经MgS04 干燥，过滤并浓缩，留下浅棕色粘性固体。将其在Et20(10ml)中研磨。将悬浮液在室温搅拌 30min。将产物通过过滤收集，用Et20洗涤并且干燥，提供标题化合物（54mg，59 % )，为灰白 色固体。MS(m/e):334.1(M+H) +
[0375] 与实施例32类似，在醚形成反应中使用适当起始材料制备下表的化合物33至46。
[0376]
【主权项】
1. 一种具有式I的化合物 其中A是R1选自芳基或杂芳基， R2选自氢、&-7烷基， R3选自氢、&-7烷基、 R4选自氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C (O) NR ' R"，R '和R"独立地选自氢和&―7烷基， R5选自C1-?烷基、C3-8环烷基、C 1-?卤代烷基、氰基、C1-?羟基烷基、C (O)NR ' R"，R '和R"独立 地选自氢和烷基， R6选自氢、Cw烷基、Cw羟基烷基，或 R5和R6-起形成C3-8环烷基， X和Y独立地选自C或N，条件是X和Y不同时为N， Z选自CH或N， B选自Cl-Cf亚烷基、C2_C4_亚烯基、C2_C4 _亚炔基、-O-Cl-Cf 〇2. 权利要求1所述的化合物，其中Z是CH。3. 权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自六元芳基或包含至少一个N原子的六元杂芳 基。4. 权利要求3所述的化合物，其中R1选自苯基J达嗪基、啼啶基、啦啶基、啦嗪基，优选为 苯基。5. 权利要求1至4所述的化合物，其中B选自亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、-O-CH2-。6. 权利要求1至5所述的化合物，其中A选自由以下各项组成的组： a) 其中R3是氢或甲基，R4是氢、甲基、甲氧基、C(0)NR'R"，R'和R"独立地选自氢和甲基， R5是甲基、乙基、环丙基、卤代甲基、氰基、-C(O)NH2, R6是氢、甲基、羟基甲基。7. 权利要求1至6所述的化合物，其选自由以下各项组成的组： 2，3-二甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[I，2-b]哒嗪 2，3，7，8-四甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[I，2-b]哒嗪 (2-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[I，2-b]哒嗪-3-基）甲醇 2，3-二甲基-5-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)吡唑并[I，5-a]嘧啶 3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)-2-(三氟甲基）咪唑并[l，2-b]哒 嗪 (2-环丙基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[I，2-b]哒嗪-3-基）甲 醇 2_(二氟甲基)-3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[l，2-b]哒 嗪 6-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基乙炔基)-2-三氟甲基-咪唑并[l，2-b]哒嗪 3-甲基-6-( 1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基乙炔基)-咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-甲腈 2- 环丙基-3-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[I，2-b]哒嗪 化)-2,3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-苯基-1!1-1，2,4-三唑-5-基）乙烯基)咪唑并[1，2- b]哒嗪 (E)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙烯基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-甲 腈 2，3-二甲基-6-(2-( 1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[I，2-b]哒嗪 2，3，7，8-四甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[I，2-b]哒嗪 (2-甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基）甲醇 2,3_二甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)吡唑并[l，5-a]嘧啶 3- 甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]哒 嗪 (2-环丙基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基）甲 醇 2_(二氟甲基)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]哒 嗪 6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]哒嗪 2，3-二甲基-6-(2-( 1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基）乙基)咪唑并[I，2-b]哒嗪 3-甲基-6-[2-(l-甲基-4-苯基咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-甲腈 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]哒嗪 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]哒嗪 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]哒嗪 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-5-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]哒嗪 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]哒嗪 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(哒嗪-4-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]哒嗪 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡嗪-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]哒嗪 3，8_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基)咪唑 并[l，2-b]哒嗪 N，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基)咪唑 并[I，2_b]i达嗪_8_甲酰胺 2，3-二甲基-6-( (1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基）甲氧基)咪唑并[I，2-b]哒嗪 2，3，7，8-四甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[I，2-b]哒嗪 2-乙基-3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[l，2-b]哒嗪 2- 乙基-3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[l，2-b]哒嗪 3- 甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]哒 嗪 2-环丙基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[I，2-b]哒嗪 2- 甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[l，2-b]哒嗪 3- 甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-甲酰胺 3-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-甲腈 8-甲氧基-3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并 [l，2-b]哒嗪 (3-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-基）甲醇 (2-环丙基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基）甲 醇 6-((1 -甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[I，2-b ]哒嗪 2，3-二甲基-5-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)吡唑并[I，5-a]嘧啶 2-[(1_甲基-4-苯基-咪唑-2-基）甲氧基]_7,8_二氢-6H-环戊二烯并[1，2]咪唑并[3， 4-c]哒嗪。8. -种制备其中B是亚乙炔基的式I化合物的方法，所述方法包括： a) 使式II化合物 b) 与式III化合物反应c) 得到式I化合物，其中#、1?2、1?3、1?4、1?5、1? 6和2如上文中所定义。9. 一种制备其中B是亚乙基或亚乙烯基的式I化合物的方法，所述方法包括： a)使式IIa化合物 b) 与式IV化合物反应得到式I化合物并且任选地氢化，或c) 使式V化合物 d) 与式II Ia化合物反乃 得到式I化合物并且任选地氢化，其中#、1?2、1?3、1?4、妒、1? 6和2如上文中所定义。 I 〇. -种制备其中B是-OCH2-的式I化合物的方法，所述方法包括：a) 使式II化合物 b) 与式II Ib化合物万 得到式I化合物，其中#、1?2、1?3、1?4、妒、1?6和2如上文中所定义。11. 权利要求1-7所述的化合物用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精 神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障 碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑症，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢 不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁症，双相 型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关疾病， 2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤， 肾细胞癌或乳腺癌的用途。12. 权利要求1-7所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防精神病 性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障 碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑症， 药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死 性痴呆，心境障碍，抑郁症，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍， 注意力障碍，糖尿病和相关疾病，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中， 脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。13. 权利要求1-7所述的化合物，其用于治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与 精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神 障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑症，药瘾，运动障碍，帕金森病，下 肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁症，双 相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关疾 病，2型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿 瘤，肾细胞癌或乳腺癌。14. 一种治疗或预防精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关的阳性、阴性 和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症， 急性应激障碍，广泛性焦虑症，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍， 阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁症，双相型障碍，神经精神病性病症， 精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关疾病，2型糖尿病，神经变性病症， 亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌的方法， 所述方法包括给药有效量的如权利要求1至7中限定的化合物。15. -种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至7所述的化合物和治疗惰性载 体。16. 权利要求1至7所述的化合物，其用作治疗活性物质。17. 如前所述的本发明。
【文档编号】A61K31/501GK105899513SQ201580004114
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2015年1月28日
【发明人】亚历山大·弗洛尔, 卡特里·格勒布科茨宾登
【申请人】豪夫迈·罗氏有限公司