一种医药中间体二芳基咪唑类化合物的合成方法
【专利摘要】本发明涉及可用作医药中间体的一种下式(III)所示的二芳基取代咪唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体和酸性促进剂存在下，下式(I)化合物、式(II)化合物和胺源化合物进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X为卤素。所述方法采用特定的反应底物，并通过催化剂、有机配体、酸性促进剂和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，实现了该类咪唑类化合物的成功制备，优化了合成工艺、提高了产物收率，十分有利于规模化的生产，具有广泛的市场应用前景。
【专利说明】
一种医药中间体二芳基咪唑类化合物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种杂环化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用作医药中间体的 二芳基咪唑类化合物的合成方法，属于有机化学合成尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 咪唑结构广泛存在于天然产物和生物活性分子之中，因而得到了普遍的关注。含 有咪唑母核结构的化合物通常具有各种各样的药效，例如可作为血管紧张素受体抑制剂、 抗肿瘤制剂、抗菌剂以及潜在的抗HIV试剂等。
[0003] 因此，研发取代咪唑类化合物的高效合成方法将对医药的设计与制造产生积极的 影响，同时也是是广大科研工作者所面临的一项挑战。
[0004] 据目前统计，现有技术中报道了多种有关咪唑或取代咪唑类化合物的合成方法。 例如：
[0005] Chen Bao-Hua等（"Synthesis of Multisubstituted Imidazoles via Copper-Catalyzed[3+2]Cyc 1 oadditions"，J.Org.Chem.，2013，78，2746-2750)报道了一种铜催化 的[3+2]环加成反应制备多取代咪唑类化合物的方法，其反应式如下：
[0007] Lucy Neuville等（"Copper-Catalyzed Oxidative Diamination of T erminal Alkynes by Amidines:Synthesis of 1,2,4~Trisubstituted Imid azoles"，Organic Letters ,2013,15,1752-1755)报道了一种以端基炔为原料、铜催化的氧化二胺化制备取代 咪唑类化合物的方法，其反应式如下：
[0009]如上所述，现有技术中公开了合成咪唑类化合物的多种方法。然而，面对药物种类 的多样化和复杂化设计开发形势，现有的合成工艺难以满足大批量的工业化生产，且收率 不够理想、条件有待改善。
[0010] 基于这些因素的考量，本发明提供了一种二芳基取代咪唑类化合物的合成方法， 该种方法采用特定的反应底物和反应体系，从而优化了合成工艺、提高了产物收率，十分有 利于规模化的生产，具有广泛的市场应用前景。
【发明内容】
[0011] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0012]具体而言，本发明的技术方案和内容涉及可用作医药中间体的一种下式（III)所 示的二芳基取代咪唑类化合物的合成方法，所述方法包括:在有机溶剂中，于催化剂、有机 配体和酸性促进剂存在下，下式（I)化合物、式（II)化合物和胺源化合物进行反应，反应结 束后经后处理，从而得到所述式（III)化合物，
[0014] 其中，、R2各自独立地选自H、&-C6烷基、&-C6烷氧基或卤素；
[0015] X为卤素。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述Cl-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的Cl- C6 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为十二羰基三舒(RU3 (C0) 12)、二(三苯基 膦)环戊二烯基氯化钌、三联吡啶氯化钌或三（乙酰丙酮酸)钌，最优选为二(三苯基膦)环戊 二烯基氯化韦了。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为下式L1或L2:
[0022]所述有机配体最优选为L1(其中i-Pr为异丙基）。
[0023]在本发明的所述合成方法中，所述酸性促进剂为乙酸、三氟乙酸或草酸，最优选为 三氟乙酸。
[0024]在本发明的所述合成方法中，所述胺源化合物为硝酸铈铵。
[0025]在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为N，N_二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚 砜(DMS0)、甲苯、苯、乙腈、1，4_二氧六环或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种，最优选为 乙腈。
[0026] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1 : 1.4_2，例如可为1:1.2、1:1.4、1:1.8或1:2。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2， 例如可为 1:0.1、1:〇. 15 或 1:0.2。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.06-0.12，例如可为1:0.06、1:0.09或1:0.12。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与酸性促进剂的摩尔比为1:1- 1.6,例如可为1:1、1:1.3或 1:1.6。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与胺源化合物的摩尔比为1:1.5-2.5,例如可为 1:1.5、1:2或 1:2.5。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为80-100°C，例如可为80°C、90°C或100°C。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-9小时，例如可为6小时、7小时、8小时 或9小时。
[0034] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理如下:反应结束后，将反应体系 调节至pH值为中性，过滤，去离子水洗涤，分出有机层，减压浓缩，残留物经300-400目硅胶 柱色谱分离，以等体积比的丙酮和氯仿的混合物为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物。
[0035] 综上所述，本发明提供了一种二芳基取代咪唑类化合物的合成方法，所述方法采 用特定的反应底物，并通过催化剂、有机配体、酸性促进剂和有机溶剂的综合选择与协同， 从而可以高产率得到目的产物，实现了该类咪唑类化合物的成功制备，优化了合成工艺、提 高了产物收率，十分有利于规模化的生产，具有广泛的市场应用前景。
【具体实施方式】
[0036] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0037] 实施例1
[0039] 室温下，向适量有机溶剂乙腈中，加入lOOmmol上式（I)化合物、140mmol上式（II) 化合物、20mmol催化剂二(三苯基膦)环戊二烯基氯化舒、6mmol有机配体Ll、160mmol酸性促 进剂三氟乙酸和150mmol胺源化合物硝酸铈铵，然后升温至80°C，并在该温度下搅拌反应9 小时，
[0040] 反应结束后，将反应体系调节至pH值为中性，过滤，去离子水洗涤，分出有机层，减 压浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和氯仿的混合物为洗脱 液，从而得到上式（III)化合物，产率为95.3%。
[0041] 4 NMR(d6-DMS0,600MHz) :Sll.82(s，lH)，8.18(dd，J = 7.7Hz，1.6，lH)，7.79(d，J = 8.7Hz,2H) ,7.52(s,lH) ,7.39-7.27(m,lH) ,7.12(d,J = 8.3Hz,lH) ,7.03(t,J = 7.5Hz, lH),6.92(d ,J = 8.7Hz,2H),3.94(s,3H),3.75(s,3H)〇
[0042] 实施例2
[0044] 室温下，向适量有机溶剂乙腈中，加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II) 化合物、lOmmol催化剂二(三苯基膦)环戊二烯基氯化舒、12mmol有机配体LI、lOOmmol酸性 促进剂三氟乙酸和250mmol胺源化合物硝酸铈铵，然后升温至100°C，并在该温度下搅拌反 应6小时，
[0045] 反应结束后，将反应体系调节至pH值为中性，过滤，去离子水洗涤，分出有机层，减 压浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和氯仿的混合物为洗脱 液，从而得到上式（III)化合物，产率为95.5%。
[0046] XH NMR(d6-DMS0,600MHz): 812.42(s,lH) ,7.88(d,J = 7.9Hz, 2H) ,7.75 (d,J = 8.2Hz,2H) ,7.53(s,lH),7.26(d,J = 7.9Hz,2H),6.94(d,J = 8.4Hz,2H) ,3.75(s,3H),2.31 (s，3H)〇
[0047] 实施例3
[0049] 室温下，向适量有机溶剂乙腈中，加入lOOmmol上式（I)化合物、170mmol上式（II) 化合物、15mmo 1催化剂二(三苯基膦)环戊二烯基氯化舒、9mmo 1有机配体LI、130mmo 1酸性促 进剂三氟乙酸和200mmol胺源化合物硝酸铈铵，然后升温至90°C，并在该温度下搅拌反应7 小时，
[0050] 反应结束后，将反应体系调节至pH值为中性，过滤，去离子水洗涤，分出有机层，减 压浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和氯仿的混合物为洗脱 液，从而得到上式（III)化合物，产率为95.9%。
[0051] 4匪1?(丙酮-(16,4001抱）：511.81(8，11〇,8.42(8，11〇,8.09-8.08(111，21〇,7.74(8， 1H),7.46(t,J=7.7Hz,2H),7.37-7.33(m,lH),7.22(s,lH),7.06-7.02(m,2H),3.95(s, 3H)〇
[0052] 实施例4
[0054] 室温下，向适量有机溶剂乙腈中，加入lOOmmol上式（I)化合物、180mmol上式（II) 化合物、12mmol催化剂二(三苯基膦)环戊二烯基氯化舒、lOmmol有机配体LI、150mmol酸性 促进剂三氟乙酸和ISOmmol胺源化合物硝酸铈铵，然后升温至85°C，并在该温度下搅拌反应 8小时，
[0055] 反应结束后，将反应体系调节至pH值为中性，过滤，去离子水洗涤，分出有机层，减 压浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和氯仿的混合物为洗脱 液，从而得到上式（III)化合物，产率为95.4%。
[0056] XH NMR(d6-DMS0,400MHz) ：88.01-7.98(m,2H),7.91(t,J=1.7,lH),7.83(s,lH), 7.80(d，J = 7.8Hz，lH，），7.44(t，J = 7.7Hz，2H)，7.38-7.33(m，2H)，7.25-7.23(m，lH)。
[0057] 实施例5-16
[0058]实施例5-8:除将催化剂二（三苯基膦）环戊二烯基氯化钌替换为十二羰基三钌 (Ru3(CO)12)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例5-8。
[0059]实施例9-12:除将催化剂二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌替换为三联吡啶氯化钌 外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例9-12。
[0060] 实施例13-16:除将催化剂二（三苯基膦）环戊二烯基氯化钌替换为三（乙酰丙酮 酸)钌外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,顺次得到实施例13-16。
[0061] 结果见下表1。
[0062] 表 1
[0064] 由此可见，在所有的催化剂中，二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌具有最好的催化 效果，而其它钌化合物均导致产物产率有显著的降低，尤其是三（乙酰丙酮酸)钌。这证明催 化剂的种类选择是不可预测的。
[0065] 实施例17-24
[0066] 实施例17-20:除将有机配体L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复实施了实 施例1-4，顺次得到实施例17-20。
[0067] 实施例21-24:除将有机配体L1予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实 施例1 -4，顺次得到实施例21 -24。
[0068] 结果见下表2。
[0069]表2
[0071] 由此可见，当将L1替换为L2时，产物产率有了显著的降低。而当不使用任何有机配 体时，则产率同样有着显著的降低。但可以看出，使用L2时的产率与不使用任何配体时的产 率相差不是很大，这证明L2的正面促进和改善效果并不明显，要远远低于L1的意想不到的 效果改善。
[0072] 实施例25-36
[0073]实施例25-28:除将酸性促进剂三氟乙酸替换为乙酸外，其它操作均不变，从而重 复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
[0074]实施例29-32:除将酸性促进剂三氟乙酸替换为草酸外，其它操作均不变，从而重 复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
[0075]实施例33-36:除将酸性促进剂三氟乙酸予以省略外，其它操作均不变，从而重复 实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
[0076] 结果见下表3。
[0077]表 3
[0079]由此可见，有当使用酸性促进剂时，可以显著改善产物产率，但三氟乙酸具有最好 的促进效果，甚至要远优于非常类似的乙酸，而草酸的促进效果则要远弱于乙酸和三氟乙 酸。
[0080]实施例37-60
[00811实施例37-40:除将有机溶剂乙腈替换为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)外，其它操作均 不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
[0082]实施例41-44:除将有机溶剂乙腈替换为二甲基亚砜(DMS0)外，其它操作均不变， 从而重复实施了实施例1_4,顺次得到实施例41-44。
[0083]实施例45-48:除将有机溶剂乙腈替换为甲苯外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
[0084]实施例49-52:除将有机溶剂乙腈替换为苯外，其它操作均不变，从而重复实施了 实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
[0085]实施例53-56:除将有机溶剂乙腈替换为1，4_二氧六环外，其它操作均不变，从而 重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
[0086]实施例57-60:除将有机溶剂乙腈替换为N-甲基吡咯烷酮(NMP)外，其它操作均不 变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
[0087] 结果见下表4。
[0088]表 4
[0090] 由此可见，在所有的有机溶剂中，乙腈具有最好的溶剂效果，而其他溶剂均导致产 率有显著的降低，尤其是DMS0降低至86%左右。
[0091] 综上所述，本发明提供了一种二芳基取代咪唑类化合物的合成方法，所述方法采 用特定的反应底物，并通过催化剂、有机配体、酸性促进剂和有机溶剂的综合选择与协同， 从而可以高产率得到目的产物，实现了该类咪唑类化合物的成功制备，优化了合成工艺、提 高了产物收率，十分有利于规模化的生产，具有广泛的市场应用前景。
[0092] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保 护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式(III)所示的二芳基取代咪挫类化合物的合成方法，所述方法包括:在有机 溶剂中，于催化剂、有机配体和酸性促进剂存在下，下式(I)化合物、式(II)化合物和胺源化 合物进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式（III)化合物，其中，Ri、R2各自独立地选自Η、打-C6烷基、&-C6烷氧基或面素； X为面素。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为十二幾基Ξ钉（Ru3 (C0)i2)、二(Ξ苯基麟)环戊二締基氯化钉、Ξ联化晚氯化钉或Ξ(乙酷丙酬酸)钉，最优选为 二(Ξ苯基麟)环戊二締基氯化钉。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述有机配体为下式L1或L2:所述有机配体最优选为L1。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于:所述酸性促进剂为乙酸、Ξ氣 乙酸或草酸，最优选为Ξ氣乙酸。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于:所述胺源化合物为硝酸姉锭。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与式（II)化 合物的摩尔比为1:1.4-2。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与催化剂的 摩尔比为1:0.1-0.2。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与有机配体 的摩尔比为1:0.06-0.12。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与酸性促进 剂的摩尔比为1:1-1.6。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与胺源化合 物的摩尔比为1:1.5-2.5。
【文档编号】C07D233/64GK105968053SQ201610525891
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年7月6日
【发明人】王建军, 王丽均, 李桂云
【申请人】王建军