3-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法
【专利说明】3-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法
[0001] (一）技术领域 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-氯咪唑并[l，2-b]哒嗪的合成方法。
[0002] (二）【背景技术】 3-氯咪唑并[l，2_b]哒嗪是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成， 有机溶剂，也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面。该杂环化合物是新合成的，产品 新颖，具有很大的价值。
[0003] 2009年06月3号，菲尔若国际公司公布的咪唑并[l，2-b]哒嗪、其制备方法及其 作为GABA受体配体的用途，公开了咪唑哒嗪衍生物的制备工艺如下所述：
向（II) (I eq)的甲醇溶液中滴加(取代的)肼（5eq)的甲醇溶液，将该混合物在回流下 搅拌24小时，真空除去溶剂，用二氯甲烷/HCl IN和用二氯甲烷/水萃取残留物，在Na2SO4 上干燥有机层并滤出，真空除去溶剂，得到咪唑并哒嗪（I)。其中，RJPR2独立选自氢、 支链或支链烷基（C 1-C6X链烯基（C2-C6)、炔基（C2-C 6)、环烷基（C3-C6)、卤代烷基（C2-C6)、 羟基、-0-烷基（C「C 6)、苯氧基等，RjPR4独立选自氢、支链或支链烷基（C「C6)、链烯基 (C 2-C6 )、炔基（C2-C6 )、环烷基（C3-C6 )、羟基环烷基烷基（C「C6 )、氨基、-NH-烷基（C「C6)等。
[0004] 2011年11月9号，霍夫曼-拉罗奇有限公司公布的新型咪唑并[l，2-a]吡啶和 咪唑并[l，2-b]哒嗪衍生物，公开了咪唑并[l，2-b]哒嗪衍生物的制备工艺如下所述： 在密封管中，装入3,6_二氯-哒嗪-4-羧酸乙酯（4. 37g，19. 8mmol)，80mL的二噁 烷和三乙胺（5.6mL，40mmol)。将氨经由分散管在其中快速鼓泡2分钟。将管封闭，并且 将黄色溶液于l〇〇°C搅拌2d，然后将其冷却。将混合物转移至烧瓶，在漂洗中使用二乙醚， 并且浓缩成黄色固体。将固体在IOOmL的水和IOOmL的乙酸乙酯之间分配。将水层用两 个IOOmL份的乙酸乙酯萃取。在水层中开始存在未溶解的固体，其最后在乙酸乙酯萃取的 情况下消失。将合并的有机层浓缩，得到3. 93g(99%粗制）的3-氨基-6-氯-哒嗪 -4-羧酸乙酯，为黄色固体，其在没有进一步纯化的情况下使用。
[0005] 将粗制的3-氨基-6-氯-哒嗪-4-羧酸乙酯（3.93g，"19. 5mmol")，90mL的 异丙醇和20mL的50%氯乙醛溶液的混合物于80°C搅拌4h，然后浓缩以除去异丙醇。将 得到的橙色液体在IOOmL的乙醚和IOOmL的饱和NaHCO 3水溶液之间分配。将有机层相 继用IOOmL的水和IOOmL的饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到 5.00g(113%粗制）的6-氯-咪唑并[l，2-b]哒嗪-8-羧酸乙酯，为橙色液体。
[0006] (三）
【发明内容】
本发明需要解决的问题是针对现有技术，提供一种工艺简单合理、成本低，产品纯度 高，适于工业化的3-氯咪唑并[1，2-b] ?达嗪的合成方法。
[0007] 本发明是通过如下技术方案实现的： 一种3-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤： 以3-氨基哒嗪、氯乙醛水溶液、N-氯代丁二酰亚胺为原料，3-氨基哒嗪、氯乙醛二者物 质的量之比为1:0. 75-3. 0, 3-氨基哒嗪与N-氯代丁二酰亚胺物质的量之比为1:0. 9-2. 3， 在适当的溶剂中，于35-145Γ连续反应生成3-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪粗品，经提纯后得到 3-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪纯品。
[0008] 本发明的3-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：溶剂为乙腈，DMF，甲 醇，乙酸乙酯，乙醇，水中的一种。
[0009] 本发明的3-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：反应物与溶剂的投 料量为： m (3-氨基哒嗪）：m (溶剂）=1:1. 3-12,以上为重量之比。
[0010] 本发明的3-氯咪唑并[l，2_b]哒嗪的合成方法，其特征在于：提纯步骤为加入萃 取剂萃取，蒸发浓缩，重结晶。
[0011] 本发明的3-氯咪唑并[l，2_b]哒嗪的合成方法，其特征在于：重结晶的溶剂为乙 酸乙酯与正己烷的混合物，体积比为乙酸乙酯：正己烷=1:5。
[0012] 本发明的3-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：氯乙醛水溶液中氯 乙醛的质量浓度为40%。
[0013] 本发明的3-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：在10-120°C反应 8-15个小时。
[0014] 本发明3-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪的合成工艺及合成步骤如下：
本发明的有益效果：本发明的原料比较易得，价格合理，同时制备反应中没有使用重 金属和腐蚀性气体，对反映设备没有特殊的要求，普通的耐腐蚀设备即可生产，另外本发明 反应条件适中，反应易于控制，后处理简单，产品纯度高等优势条件，此工艺易于推广。
[0015] (四）【具体实施方式】 实施例1 : 在100毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基哒嗪（2. 853g，30mmol)，40%的氯乙醛水溶 液（5. 89g，氯乙醛30mmol)和15mL(ll. 79g)乙腈，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在 IKTC下搅拌反应8小时。TLC检测原料3-氨基哒嗪反应完毕，冷却至室温后加入N-氯代 丁二酰亚胺（3. 61g，27mmol)，常温搅拌下再反应3小时，TLC和GC检测确定中间体咪唑并 [l，2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:5重结晶得到纯产品 3-氯咪唑并[l，2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸 乙酯：正己烷=1:5重结晶得到纯产品3-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪，干燥后，计算收率57. 38%， 纯度 98. 72% (HPLC)。
[0016] 实施例2: 在250毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基哒嗪（9. 51g，IOOmmol)，40%的氯乙醛水溶液 (19. 63g，氯乙醛IOOmmol)和IOOmL (78. 60g)乙腈，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在 110°C下搅拌反应8小时。TLC检测原料3-氨基哒嗪反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺 (13. 35g，IOOmmol)，常温搅拌下再反应3小时，TLC和GC检测确定中间体咪唑并[1，2-b] 哒嗪反应完全。将反应液抽滤，将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:5重结晶得到纯 产品3-氯咪唑并[l，2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用 乙酸乙酯：正己烷=1:5重结晶得到纯产品3-氯咪唑并[l，2-b]哒嗪，干燥后，计算收率 58. 19%,纯度 99. 00% (HPLC)。
[0017] 实施例3: 在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基哒嗪（38. 04g，400mmol)，40%的氯乙醛水 溶液（117. 75g，氯乙醛600mmol)和200mL (157. 2g)乙腈，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合 物在IKTC下搅拌反应8小时。TLC检测原料3-氨基哒嗪反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚 胺（53. 41g，400mmol )，常温搅拌下再反应3小时，TLC和GC检测确定中间体咪唑并[1，2-b] 哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:5重结晶得到纯产品3-氯咪 唑并[1，2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正 己烷=1:5重结晶得到纯产品3-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪，干燥后，计算收率83. 69%，纯度 98. 57%(HPLC)〇
[0018] 实施例4: 在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基哒嗪（57. 06g，600mmol)，40%的氯乙醛水 溶液（176. 63g，氯乙醛900mmol)和400mL(315. 6g)乙醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混 合物在KKTC下搅拌反应8. 5小时。TLC检测原料3-氨基哒嗪反应完毕，加入N-氯代丁 二酰亚胺（80. 12g，600mmol)，常温搅拌下再反应3小时，TLC和GC检测确定中间体咪唑并 [1，2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:5重结晶得到纯产品 3-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸 乙酯：正己烷=1:5重结晶得到纯产品3-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪，干燥后，计算收率74. 26%， 纯度 98. 50% (HPLC)。
[0019] 实施例5: 在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基哒嗪（38. 04g，400mmol)，40%的氯乙醛水 溶液（141. 30g，氯乙醛720mmol)和260mL (260g)水，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在 100°C下搅拌反应8. 5小时。TLC检测