专利名称：一种合成(咪唑－1－基)乙酸衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成(咪唑-1-基)乙酸衍生物的方法，更具体地说，涉及一种广泛用于医药卫生领域的并可以在同一反应器中或多个反应器中分步实施的合成(咪唑-1-基)乙酸衍生物的方法。
背景技术：
在医药卫生领域中，(咪唑-1-基)乙酸衍生物是一种十分有用的化合物，其可以用作测量细胞内pH值的氢核磁共振探针(Gil，M.S.，Cruz，F，Cerdan，S.，Ballesteros，P.Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2，1717-1722；)或是合成抗高血钙症药物的重要中间体(US4939130)等，因而应该大力开发其制造工艺及其产品。
在现有技术中，已有关于(咪唑-1-基)乙酸衍生物合成技术的文献报道，主要有以下几种路线工艺路线1文献[Chem.Ber.，1960，93，2804；CA555485a(1961)]报道，该方法中的中间体(咪唑-1-基)乙酸三甲基硅烷酯需要经过高真空蒸馏分离(bp0.2mm126℃)，我们经过试验发现，如果蒸馏温度超过150℃，反应液很容易发生分解、炭化，该路线制备(咪唑-1-基)乙酸收率低，副反应严重。 工艺路线2文献(Synthesis，1981，629)方法用重氮乙酸乙酯在过量的熔融的咪唑中经卡宾反应生成(咪唑-1-基)乙酸乙酯，收率56％，再水解生成(咪唑-1-基)乙酸；若经青铜粉催化，(咪唑-1-基)乙酸乙酯的收率虽然可以有较大提高，但该路线的缺点是需要用大大过量的咪唑，并且使用的原料重氮乙酸乙酯毒性较大。从成本和劳保方面均不利于工业化生产。 工艺路线3文献[Chem.Pharm.Bull.，1983，31(4)1213]通过将咪唑先用乙酰基保护生成1-乙酰基咪唑，再与溴乙酸乙酯反应生成相应的盐，再经过脱保护、异构化、水解生成(咪唑-1-基)乙酸。该路线的缺点是步骤较长，后处理及产品纯化较繁琐。 路线4文献[Bioorg.Med.Chem.，1992，2(5)305]使用咪唑、碳酸钾、氢氧化钾及溴代物在二氯甲烷中反应。以溴乙酸乙酯为原料时，收率(以咪唑计)仅为40％，放大试验中发现收率更低。该方法的缺点是收率较低，原料碳酸钾、氢氧化钾等消耗较大，不适合作为大规模制备咪唑乙酸的工艺路线。
上述方法均存在某些不足之处，如具有收率低或后处理复杂、不易纯化等缺陷，因而必须改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺过程简单、易于控制、对设备无特殊要求并可在在同一反应器中或多个反应器中分步进行的合成(咪唑-1-基)乙酸衍生物的方法。
为了达到上述目的，本发明提供了如下的技术方案一种合成(咪唑-1-基)乙酸衍生物的方法，在同一反应器中或多个反应器中分步进行，所述的反应过程依次为(1)在含有强碱的有机溶剂中，在-10-40℃的温度下，按咪唑与强碱的摩尔比为1∶0.8-1.5加入咪唑溶液，在常压及温度为60-120℃下反应1-12小时至无氢气或氨气释放，取样进行薄层层析色谱分析显示原料咪唑反应完全，同时反应液由混浊变为澄清液，得咪唑金属盐，所述的强碱是通式为MY的化合物之一种或其几种任意比例的混合物，式中M为Na、K、Ca、Li，Y为H、NH2，所述的有机溶剂为极性非质子性溶剂，包括二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙酮、2-丁酮、二氧杂环己烷、四氢呋喃及其类似物的一种或几种任意成份任意比例的混合物，然后(2)在-10-40℃的温度下，按咪唑金属盐与β-卤代羧酸衍生物的摩尔比为1∶0.8-1.5向咪唑金属盐中加入通式为XCHR1CO2R2的β-卤代羧酸衍生物，在常压及温度为60-120℃下，缩合反应1-12小时，取样进行薄层层析色谱分析显示咪唑盐消耗完全，同时反应液由澄清变为混浊，降温、过滤、浓缩及蒸馏，得(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物，通式XCHR1CO2R2中的X为Cl、Br、I，R1为H、CO2R2，R2为H或C1-C4的烷基或其类似物之一种或其任意成份任意比例的混合物，再(3)将(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物在任意pH值的条件下水解，过滤、浓缩并结晶后得(咪唑-1-基)乙酸衍生物。前述过程的反应式如下 本发明所用的通式为MY的强碱类化合物包括NaH、NaNH2、LiH、Ca(NH2)2等；通式为XCHR1CO2R2的β-卤代羧酸衍生物可以是ClCH2CO2CH3、ClCH2CO2C2H5、BrCH2CO2CH3、BrCH2C-O2C2H5、ClCHCO2CH3(CO2CH3)、ClCHCO2C2H5(CO2C2H5)、BrCH-CO2CH3(CO2CH3)、BrCHCO2C2H5(CO2C2H5)、ICH2CO2CH3、ICH2CO2C2H5、ICHCO2CH3(CO2CH3)、ICHCO2C2H5(CO2C2H5)、ClCHCO2CH3(CO2C2H5)、BrCHCO2CH3(CO2C2H5)等化合物，上述两类化合物各类均可以单独使用，也可以是该类化合物任意成份任意比例混合使用，只要在所述的范围内使用，均可以达到较好的技术效果。
本发明较好的技术方案可以是在制备咪唑金属盐的过程中，在含有强碱的有机溶剂中，在10-20℃的温度下加入咪唑溶液。该温度范围容易控制，产物收率及纯度较好，温度太低则反应速度过慢，温度太高时会增加副反应，使产品纯度降低。
本发明较好的技术方案也可以是制备咪唑金属盐的反应温度为80-100℃。由于反应温度过低，反应速度过慢，反应时间就很长，其副反应会增加；反之，如反应温度过高，反应速度过快，反应时间虽短，但其副反应会增加，产品收率低且纯度差。本发明的反应温度可控制在60-120℃，优先选用80-100℃，此时反应速度及反应时间适中，产品收率及纯度也较理想。
本发明较好的技术方案又可以是在制备咪唑金属盐的过程中，咪唑与强碱的摩尔比为1∶1.0-1.1。强碱稍微过量，可以使咪唑充分反应完全，以提高转化率及产品收率。
本发明较好的技术方案还可以是在制备(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物的过程中，向咪唑金属盐中加入β-卤代羧酸衍生物的温度为10-20℃。该温度范围容易控制，使反应温和进行，以提高产品收率并获得较好的产品纯度，温度过低则反应速度慢且反应时间长，温度太高则副反应增多，导致产品收率及纯度下降。
本发明较好的技术方案也可以是制备(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物的过程的反应温度为80-100℃。由于反应温度过低，反应速度过慢，反应时间就很长，其副反应会增加；反之，如反应温度过高，反应速度过快，反应时间虽短，但其副反应会增加，产品收率低且纯度差。本发明的反应温度可控制在60-120℃，优先选用80-100℃，此时反应速度及反应时间适中，可以达到较为理想的产品收率及纯度。
本发明较好的技术方案又可以是在制备(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物的过程中，咪唑金属盐与β-卤代羧酸衍生物的摩尔比为1∶0.9-1.1，此比例降低了反应的副产物产生。
与现有技术相比，本发明具有以下明显的优点(1)所有原材料均廉价易得，所用的有机溶剂均可回收再利用，成本低；(2)无特殊、有毒害试剂的使用，有利于环保；(3)常压操作，反应条件温和，工艺简单，易于操作；4)产品收率较高，收率可达到65％-85％，纯度较好，易于分离提纯；5)反应设备简单，成本低，易于大规模工业化生产。
具体实施例方式
以下通过具体的实施方式对本发明进行更加详细的描述实施例1将100g氢化钠(80％)投入到带有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗、干燥管的5000ml四颈烧瓶中；然后加入1000ml N，N-二甲基甲酰胺；用冰水冷却反应液至20℃，在激烈搅拌下，滴入200g咪唑的800ml N，N-二甲基甲酰胺溶液；用热水浴加热反应液至90℃反应2小时直至无氢气释放为止，制得咪唑钠的N，N-二甲基甲酰胺溶液备用；再将上述制备的咪唑钠的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰水冷却到20℃，在激烈的搅拌下和保持此温度下，向其中慢慢滴加353g氯乙酸乙酯的1000ml N，N-二甲基甲酰胺溶液，然后在热水浴下于90℃加热反应3小时；将反应液温度降至室温，滤除生成的氯化钠；滤液减压浓缩，蒸除N，N-二甲基甲酰胺，得到残余为(咪唑-1-基)乙酸乙酯，可以直接用于下步反应。若用柱层析(洗脱液为氯仿∶甲醇＝10∶1)可纯化分离到无色油状物348克，为(咪唑-1-基)乙酸乙酯；最后，将上步制备的(咪唑-1-基)乙酸乙酯直接和500ml水混合，回流反应6小时，加入10g活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩蒸除200ml水后，放冷，析出结晶，过滤，干燥，得到白色针状结晶256g，为(咪唑-1-基)乙酸。
实施例2将50g氢化钠(80％)投入到带有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗、干燥管的2500ml四颈烧瓶中；然后加入500ml N，N-二甲基甲酰胺；用冰水冷却反应液至20℃，在激烈搅拌下，滴入100g咪唑的400mlN，N-二甲基甲酰胺溶液；用热水浴加热反应液至90℃反应2小时直至无氢气释放为止，制得咪唑钠的N，N-二甲基甲酰胺溶液备用；再将上述制备的咪唑钠的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰水冷却到20℃，在激烈的搅拌和保持此温度下，向其中慢慢滴加353g溴代丙二酸二乙酯的500ml N，N-二甲基甲酰胺，然后在热水浴下于90℃加热反应5小时；将反应液温度降至室温，滤除生成的溴化钠；滤液减压浓缩，蒸除N，N-二甲基甲酰胺，得到残余为(咪唑-1-基)丙二酸二乙酯，可以直接用于下步反应。若用柱层析(洗脱液为氯仿∶甲醇＝10∶1)可纯化分离到浅黄色油状物209克，为(咪唑-1-基)丙二酸二乙酯；最后，将上步制备的(咪唑-1-基)丙二酸二乙酯直接和300ml水混合，回流反应10小时，加入10g活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩蒸除150ml水后，放冷，析出结晶，过滤，干燥，得到白色针状结晶118g为(咪唑-1-基)乙酸。
实施例3-6方法同例1及例2，原料名称、配方及工艺控制数据见表1。
实施例3-6 工艺控制一揽表
註1、表中MY代号意义为A、NaH B、NaNH2C、LiH D、Ca(NH2)2；2、表中卤化物代号意义为A、ClCH2CO2CH3B、ClCH2CO2C2H5C、BrCH2CO2CH3D、BrCH2C-O2C2H5E、ClCHCO2CH3(CO2CH3) F、ClCHCO2C2H5(CO2C2H5) G、BrCH-CO2CH3(CO2CH3) H、BrCHCO2C2H5(CO2C2H5) I、ICH2CO2CH3J、ICH2CO2C2H5K、ICHCO2CH3(CO2CH3) L、ICHCO2C2H5(CO2C2H5) M、ClCHCO2CH3(CO2C2H5) N、BrCHCO2CH3(CO2C2H5)；3、表中卤化物代号意义为A、二甲基甲酰胺 B、二甲亚砜 C、乙腈 D、丙酮 E、2-丁酮 F、二氧杂环己烷 G、四氢呋喃；4、表中MY及卤化物只说明了化合物名称，具有两种以上的化合物时，它们之间可以是任意比例。
权利要求
1.一种合成(咪唑-1-基)乙酸衍生物的方法，在同一反应器中或多个反应器中分步进行，其特征在于反应过程依次为(1)、在含有强碱的有机溶剂中，在-10-40℃的温度下，按咪唑与强碱的摩尔比为1∶0.8-1.5加入咪唑溶液，在常压及温度为60-120℃下反应1-12小时至无氢气或氨气释放，取样进行薄层层析色谱分析显示原料咪唑反应完全，同时反应液由混浊变为澄清液，得咪唑金属盐，所述的强碱是通式为MY的化合物之一种或其几种任意比例的混合物，式中M为Na、K、Ca、Li，Y为H、NH2，所述的有机溶剂为极性非质子性溶剂，包括二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙酮、2-丁酮、二氧杂环己烷、四氢呋喃及其类似物的一种或几种任意成份任意比例的混合物，然后(2)在-10-40℃的温度下，按咪唑金属盐与β-卤代羧酸衍生物的摩尔比为1∶0.8-1.5向咪唑金属盐中加入通式为XCHR1CO2R2的β-卤代羧酸衍生物，在常压及温度为60-120℃下，缩合反应1-12小时，取样进行薄层层析色谱分析显示咪唑盐消耗完全，同时反应液由澄清变为混浊，降温、过滤、浓缩及蒸馏，得(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物，通式XCHR1CO2R2中的X为Cl、Br、I，R1为H、CO2R2，R2为H或C1-C4的烷基或其类似物之一种或其任意成份任意比例的混合物，再(3)将(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物在任意pH值的条件下水解，过滤、浓缩并结晶后得(咪唑-1-基)乙酸衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备咪唑金属盐的过程中，在含有强碱的有机溶剂中，在10-20℃的温度下加入咪唑溶液。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于制备咪唑金属盐的反应温度为80-100℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备咪唑金属盐的过程中，咪唑与强碱的摩尔比为1∶1.0-1.1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物的过程中，向咪唑金属盐中加入β-卤代羧酸衍生物的温度为10-20℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于制备(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物的过程的反应温度为80-100℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备(咪唑-1-基)乙酸酯衍生物的过程中，咪唑金属盐与β-卤代羧酸衍生物的摩尔比为1∶0.9-1.1。
全文摘要
本发明公开了一种合成(咪唑－1－基)乙酸衍生物的方法，在同一或多个反应器中分三步进行(1)在含有强碱MY的有机溶剂中，于－10－40℃按咪唑与强碱的摩尔比为1∶0.8－1.5加入咪唑溶液，在常压及60－120℃下反应1－12小时至无氢气释放，得咪唑金属盐；(2)在－10－40℃，按咪唑金属盐与β－卤代羧酸衍生物的摩尔比为1∶0.8－1.5向咪唑金属盐中加入XCHR
文档编号C07D233/00GK1392142SQ0213428
公开日2003年1月22日 申请日期2002年6月27日 优先权日2002年6月27日
发明者刘立刚, 李瑞文, 游金宗, 于金刚, 冯秀梅, 张振学 申请人:深圳海王药业有限公司