专利名称：制备取代的甲酰咪唑的方法
技术领域：
本发明涉及制备用于取代的甲酰咪唑合成中的中间体的方法。该类化合物在EP申请No.90 306 204.0中作为用于治疗高血压，充血性心脏病，肾病，及青光眼的血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂而被公开。
EP申请No.90 306 204.0公开了一种制备咪唑中间体的方法，其中包括烷基亚氨酸烷基酯(alkyl alkylimidate)与二羟基丙酮的高压液氨缩合而得到2-烷基-5-羟甲基咪唑。随后N-烷基芳基化和氧化得到1-烷基芳基-2-烷基-5-甲酰咪唑。尽管这种方法可生产制备这里所述血管紧张肽Ⅱ受体拮抗作用的关键咪唑中间体，但是高压步骤限制了使用该法生产化合物的量。因此，需要一种以商业规模制备咪唑中间体的替代方法。
寻求替代方法的另一种需要基于这样的现实N-取代咪唑的区域专一性合成不能直接进行。存在某些导致在咪唑环上排斥生成1，2，5-取代的合成。
现已发现通过将2-卤-2-丙烯醛-3-烷基醚，-3-烷基硫醚，或-3-胺与N-(1-亚氨基烷基)氨基烷基芳基化合物反应可制备取代的5-甲酰咪唑中间体，目的在于以高产率和高纯度高效地产生上述中间体。当制备用于大规模治疗的化合物时，这种方法的效率和咪唑中间体的质量和产率都特别重要。
本发明提供了一种制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中R1为氢，苯基，联苯基，或萘基，其中每个基团未取代或被一至三个选自Cl，Br，F，I，C1-C6烷基，硝基，A-CO2R6，四唑-5-基，C1-C6烷基，SO2NHR6，NHSO2R6，SO3H，CONR6R6，CN，SO2C1-C6烷氧基，羟基，SC1-C6烷基，NHSO2R6，PO(OR6)2，NR6R6，NR6COH，NR6COC1-C6烷基，NR6CON(R6)2，NR6COW，W，SO2W的取代基取代;
R2为氢，C2-C10烷基，C3-C10链烯基，C3-C10炔基，C3-C6环烷基，或未取代或由一到三个选自C1-C6烷基，硝基，Cl，Br，F，I，羟基，C1-C6烷氧基，NR6R6，CO2R6，CN，CONR6R6，W，四唑-5-基，NR6COC1-C6烷基，NR6COW，SC1-C6烷基，SO2W，或SO2C1-C6烷基的取代基取代的(CH2)0-8苯基;
W为CqF2q+1，其中q为1-3;
A为-(CH2)n-，-CH＝CH-，-O(CR4R5)m-，或-S(CR4R5)m-;
每个R4，R5分别为氢，C1-C6烷基(未取代或由苯基，联苯基，萘基或C3-C6环烷基取代，苯基，联苯基，或萘基(各为未取代或由一至三个选自Cl，Br，I，F，C1-C6烷基，(C1-C5链烯基)CH2，(C1-C5炔基)CH2，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，NO2，CF3，CO2R6，或OH的取代基取代)，C3-C6环烷基，或未取代或由苯基取代的苯基(C1-C2烷基);
每个R6分别为氢，C1-C6烷基，或(CH2)n苯基;
每个n分别为0-4;而每个m分别为1-4;
该方法包括将式(Ⅱ)化合物
其中R1，R2和n如上述式(Ⅰ)所限定，与式(Ⅲ)化合物
其中X为Cl，Br，F，或I;而Y为-OR3，-SR3，或-N(R3)2，其中R3为C1-C6烷基，在碱性条件下，在溶剂中反应，然后，制备或不制备药学上可接受的盐。
优选地，该方法可用于制备式(Ⅰ)化合物，其中R1为苯基，联苯基，或萘基，其中每个基团为未取代或由一至三个选自Cl，Br，F，CF3，C1-C6烷基，硝基，CO2R6，OCR4R5CO2R6，四唑-5-基，C1-C6烷氧基，羟基，CN，或SO2NHR6的取代基取代;
n为1或2;而R2为C2-C8烷基。
应当注意，用于此处的术语烷基，链烯基，烷氧基和炔基表示具有由术语前字码决定长度的分支或未分支的碳链。而且术语烷基芳基表示-(CH2)nR1，其中R1和n如式(Ⅰ)化合物所限定。
特别地，该方法可用于制备其中R1为CO2R6，优选地由CO2H，取代的苯基或萘基，n为1，而R2为C2-C8烷基，优选地为n-丁基的式(Ⅰ)化合物。最特别的是，该方法可用于制备4-[(2-n-丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸和4-[(2-n-丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]萘甲酸。
适当地，该反应使用其中R1，R2，和n如所希望的式(Ⅰ)产物所需的式(Ⅱ)化合物来进行。优选地，用R1为由CO2R6，优选地由CO2H，取代的苯基或萘基，n为1，而R2为C2-C8烷基，优选地为n-丁基的式(Ⅱ)化合物实施该方法。
适当地，该反应使用其中X为Cl，Br，F或I，优选地为Br，而Y为-O-C1-C6烷基，优选地为异-丙氧基的式(Ⅲ)化合物来进行。
优选地，该反应通过在碱，如无机碱，例如，碳酸钠或钾，或氢氧化钠或钾，优选碳酸钾的存在下，在溶剂，如水/有机溶剂混合物，例如，水和四氢呋喃，水和乙腈，或水和含1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷[18-冠(醚)-6]的氯仿，优选水和四氢呋喃中将2-卤-2-丙烯醛-3-烷基醚，如2-溴-3-(1-甲乙氧基)-2-丙烯醛，与N-(1-亚氨基烷基)氨基烷基芳基化合物，如N-(1-亚氨基戊基)-4-(氨甲基)苯甲酸或N-(1-亚氨基戊基)-4-(氨甲基)萘甲酸的反应来实现。适当地，该反应在大约10℃到约80℃之间，优选在大约25℃到约65℃之是的温度下进行。
优选地，该反应在有机碱存在下并在有机溶剂中进行。例如，在有机碱，例如三乙胺，二异丙基乙基胺，或二甲氨基吡啶，优选地在三乙胺存在下，在有机溶剂，如氯代烃，例如，氯仿，二氯甲烷，或1，2-二氯乙烷，优选地在氯仿中，2-卤-2-丙烯醛-3-烷基醚，如2-溴-3-(1-甲乙氧基)-2-丙烯醛，可与N-(1-亚氨基烷基)氨基烷基芳基化合物，如N-(1-亚氨基戊基)-4-(氨甲基)苯甲酸乙酯或N-(1-亚氨基戊基)-4-(氨甲基)萘甲酸乙酯反应。适当地，该反应在大约10℃到约80℃之间，优选地在25℃到约65℃之间的温度下进行。
优选地，该反应使用式(Ⅱ)N-(1-亚氨基烷基)-氨基烷基芳基化合物作为碱来进行。例如，在催化量的乙酸存在下，在有机溶剂，如氯代烃，例如，氯仿，二氯甲烷，或1，2-二氯乙烷，优选地在氯仿中，2-卤-2-丙烯醛-3-烷基醚，如2-溴-3-(1-甲乙氧基)-2-丙烯醛与N-(1-亚氨基烷基)氨基烷基芳基化合物，如N-(1-亚氨基戊基)-4-(氨甲基)苯甲酸乙酯或N-(1-亚氨基戊基)-4-(氨甲基)萘甲酸乙酯反应。适当地，反应在大约10℃到约80℃之间，优选地在大约25℃到约65℃之间的温度下进行。
开始的式(Ⅱ)N-(1-亚氨基烷基)氨基烷基芳基化合物通过烷基亚氨酸烷基酯，R2C(＝NH)-O-C1-C6烷基，例如，戊基亚氨酸甲酯(methyl Valerimidate)，与氨基烷基芳基化合物，如4-(氨甲基)苯甲酸，反应制备。
开始的式(Ⅲ)2-卤-2-丙烯醛烷基醚化合物通过丙二醛双二烷基缩醛(malonaldehyde bisdialky acetel)的卤化和去保护，随后将2-卤-丙二醛(2-halo-malonaldehyde)中间体0-烷基化来制备。
本发明通过下列实施例来说明，该实施例并不是用来限制上述限定并在后面要求的发明的范围。
实施例14-[(2-n-丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的制备ⅰ.戊基亚氨酸甲酯氢氯化物的制备在10加仑搪玻璃固定反应器中填装7.0Kg(84.6mmol)戊腈和2.96Kg(92.2mol，1.1eq)甲醇。将此溶液在冷至约5℃下在氮气氛中搅拌。将气瓶中的氯化氢气流以下列速率，在该速率下反应温度不超过15℃，以气泡形式在混合物液面下通过溶液。大约一小时后，从气瓶中放出了3.67Kg(101mol，1.19eq)氯化氢，停止加入。在0℃继续搅拌18h。将叔丁基甲基醚(9.7Kg)加入悬浮液并在0℃继续搅拌3h。然后在氮气氛下将淤浆离心。在氮气中过夜干燥及在环境温度减压数小时的干燥后，产物重9.66Kg(76%未校正纯度的产率)而其熔点91-92℃。将粗产物收湿并在-5℃氮气氛下于密封瓶中保存。
ⅱ.N-(1-亚氨基戊基)-4-(氨甲基)苯甲酸的制备将一个22L，装了空气动力机械搅拌器的三颈圆底烧瓶放置在氮气氛中。容器中填装戊基亚氨酸甲酯氢氯化物(2.5Kg，16mol)和二甲基甲酰胺(9.2L)。装上温度计并用冷却浴将悬浮液冷却到0-15℃。以不使内部温度超过25℃的速度率将三乙胺(2.3L)加入反应中，停止冷却并将反应物搅拌1小时。使用瓷漏斗和坛(20L)将反应混合物真空过滤。将滤饼用另外的二甲基甲酰胺(1.0L)洗涤并用强制空气干燥15分钟。将合并后的滤液保存。将另一个22L，如上述的干净的三颈圆底烧瓶放置在氮气中。在容器中填装上述合并后的滤液及三乙胺(1.6L)和4-(氨基甲基)苯甲酸(1.7Kg，11.5mol)。装上温度计并用加热罩和温度调节器将悬浮液加热到内部温度65℃。继续加热20小时。将反应冷却到环境温度并过滤得到2.5Kg产物;92%未校正产率。
ⅲ.2-溴-丙二醛的制备将一个12L，装有带有轴，搅棒，接管的空气动力机械搅拌器和温度计的三颈圆底烧瓶填装2.75L水和110mL 12N盐酸(1.32mol)。在加料漏斗中填装2.5Kg丙二醛双(二甲基缩醛)(15.24mol)，然后将其一次加入搅拌着的含水混合物中。继续搅拌30分钟，得到一种澄清溶液。然后使用冰-水浴将反应混合物冷却到5℃。将一个1L加料漏斗中填装790mL溴(15.34mol)并以温度不超过25℃的速率加入该反应混合物中(大约30分钟)。撤去冰浴并将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。这时反应混合物为无色到淡黄色。该溶液被移到10L圆底烧瓶并将其在减压旋转蒸发器(水浴40℃)上浓缩至约原体积的一半。从旋转蒸发器中移出反应悬浮液并在10℃冷却18小时。用大型的布氏氏漏斗和坛真空过滤所得的淤浆。以50%甲醇水溶液(0.50L)洗涤固体并鼓风干燥2小时。将母液倒回到10L的圆底烧瓶中并浓缩到其原体积的将近一半时，将烧瓶从旋转蒸发器上移下并在10℃冷却18小时这时出现另外的固体(331g)。将合并后的干燥的产物移入玻璃瓶储存以避免与金属接触并冷冻保存。该产物供下步使用;(2.0Kg，86%未校正产率)。
ⅳ.2-溴-3-(1-甲乙氧基)-2-丙烯醛的制备伴随温和的搅拌，在20加仑反应器系统中填装环己烷(29.12L)，2-溴-丙二醛(2.33Kg)，P-甲苯磺酸单水合物43.94g，和2-丙醇(4.65L)。将反应器中物质在大气压下加热(套管温度95℃而反应温度66.4℃)除去馏出液。反应过程中从冷却塔中除去一共16L馏出液。这表示有总体积大约47%的环己烷/2-丙醇(33.77L)从反应管中被除去。将反应溶液冷却至接近环境温度并移入40℃的10加仑反应器系统。真空(～64托，套管温度62℃，而反应温度25℃)除去另外6L馏出液。流动的暗橙色油从容器中被排出并移至旋转蒸发仪接受烧瓶中，然后在～30℃真空(house vacuum)下使用旋转蒸发仪进一步浓缩。另外约0.2L溶剂被除去。得到总产物3.072Kg(16mol，103%产率)。该产物用于下一步骤。该物质不稳定必须保存在冷藏箱(＜-5℃，氮气中)。保存期(shelve-life)为大约2周。
ⅴ.4-[(2-丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸将一个10加仑，搪-玻璃固定的反应器在氮气中连续地填装四氢呋喃(17.96L)，N-(1-亚氨基戊基)-4-(氨甲基)苯甲酸(2.2Kg，9.4mol)，碳酸钾(1.94Kg)，和水(2.19L)。然后搅拌该悬浮液。使用0.3L四氢呋喃作冲洗液将2-溴-3-(1-甲乙氧基)-2-丙烯醛(1.99Kg，10.3mol)一次加入。将搅拌着的混合物加热回流(63℃)。回流进行3小时，使用0.1L四氢呋喃作冲洗液将另外的2-溴-3-(1-甲乙氧基)-2-丙烯醛(0.36Kg，0.2mol)加入容器。回流4.0小时后，使用0.1L四氢呋喃作冲洗液将另外的2-溴-3-(1-甲乙氧基)-2-丙烯醛(0.18Kg，0.1mol)加入容器。在7.0小时总回流时间后，将反应物冷却至25℃并搅拌过夜。在容器中加水(3.6L)溶解其中固体并将该溶液搅拌15分钟。将该溶液移至20加仑，搪-玻璃固定反应器中。将原反应器用0.36L水冲洗，并将其也加入到20加仑容器中。该容器中填装乙酸乙酯(21.5L)并将此悬浮液搅拌5分钟然后沉降。将黑色含水碱性产物层移到一个坛(20L)中，然后加到一个加仑容器中。在20加仑容器中加入水(2.9L)并将该悬浮液搅拌5分钟然后沉降。将底部水层收集并加入10加仑容器，而将顶部乙酸乙酯层收集待处理。用6N盐酸(2.51L)将碱性(PH10.05)水溶液酸化到PH5.2然后移入20加仑容器。将10加仑容器用二氯甲烷(26L)冲洗并将其加入20加仑容器。将容器中物质搅拌10分钟并使其分层。下部有机层被移入一个坛(20L)中。在20加仑容器中填装4.3L二氯甲烷并搅拌5分钟然后使其沉降。分相后，将底相收集在一个坛中。用4.3L二氯甲烷再重复操作一次将合并后的二氯甲烷萃取液加入10加仑容器中并加入(2.9L)水。将该悬浮液搅拌5分钟，然后使其沉降。收集底部有机层并将其置于一个轻便的50L玻璃罐中。快速搅拌后，0.67Kg硫酸镁和0.13Kg活性炭被加入，，并将此悬浮液用含硅藻土Celite的瓷漏斗真空过滤。在10加仑容器中填装二氯甲烷溶液并真空除去溶剂到剩下大约5L。然后在反应器中填装2-丁酮(5.17L)并真空除去溶剂至体积为4-5L。加入乙酸乙酯(13L)并将该悬浮液搅拌16小时。这时，使用瓷漏斗真空滤除固体。将收集到的固体用2-丁酮∶乙酸乙酯(10∶90)混合物冲洗并真空干燥过夜。得到产物1457g(5.08mol，94.0%纯度)。
显然，本发明并不只限于上述说明的实例而所说明的实例和所有修改的权利都保留在下列权利要求的范围之内。
权利要求
1.一种制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中R1为氢，苯基，联苯基，或萘基，其中每个基团未取代或被一至三个选自Cl，Br，F，I，C1-C6烷基，硝基，A-CO2R6，四唑-5-基，C1-C6烷基，SO2NHR6，NHSO2R6，SO3H，CONR6R6，CN，SO2C1-C6烷氧基，羟基，SC1-C6烷基，NHSO2R6，PO(OR6)2，NR6R6，NR6COH，NRR6COC1-C6烷基，NR6CON(R6)2，NR6COW，W，SO2W的取代基取代；R2为氢，C2-C10烷基，C3-C10链烯基，C3-C10炔基，C3-C6环烷基，或未取代或由一到三个选自C1-C6烷基，硝基，Cl，Br，F，I，羟基，C1-C6烷氧基，NR6R6，CO2R6，CN，CONR6R6，W四唑-5-基，NR6COC1-C6烷基，NR6COW，SC1-C6烷基，SO2W，或SO2C1-C6烷基的取代基取代的(CH2)0-8苯基W为CqF2q+1，其中q为1-3；A为-(CH2)n-，-CH=CH-，-O(CR4R5)m-，或-S(CR4R5)m-；每个R4，R5分别为氢，C1-C6烷基(未取代或由苯基，联苯基，萘基或C3-C6环烷基取代，苯基，联苯基，或萘基(各为未取代或由一至三个选自Cl，Br，I，F，C1-C6烷基，(C1-C5链烯基)CH2，(C1-C5炔基)CH2，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，NO2，CF3，CO2R6，或OH的取代基取代)，C3-C6环烷基，或未取代或由苯基取代的苯基(C1-C2烷基)；每个R6分别为氢，C1-C6烷基，或(CH2)n苯基；每个n分别为0-4；而每个m分别为1-4；该方法包括将式(Ⅱ)化合物
其中R1，R2和n如上述式(I)所限定，与式(Ⅲ)化合物
其中X为Cl，Br，F，或I，而Y为-OR3，-SR3，或-N(R3)2，其中R3为C1-C6烷基，在碱性条件下，在溶剂中反应，然后，制备或不制备药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，制备其中R1为苯基，联苯基，或萘基，其中每个基团为未取代或由一至三个选自Cl，Br，F，CF3，C1-C6烷基、硝基，CO2R6，OCR4R5CO2R6，四唑-5-基，C1-C6烷氧基，羟基，CN，或SO2NHR6的取代基取代;n为1或2;而R2为C2-C8烷基的化合物。
3.根据权利要求2的方法，制备其中R1为CO2R6取代的苯基或萘基;n为1;而R2为C2-C8烷基的化合物。
4.根据权利要求3的方法，制备化合物4-[(2-n-丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸。
5.根据权利要求3的方法，制备化合物4-[(2-n-丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]萘甲酸。
6.根据权利要求4和5的方法，其中碱为碳酸钾而溶剂为水和四氢呋喃。
7.根据权利要求3的方法，制备化合物4-[(2-n-丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸乙酯。
8.根据权利要求3的方法，制备化合物4-[(2-n-丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]萘甲酸乙酯。
9.根据权利要求7和8的方法，其中碱为三乙胺而溶剂为氯仿。
全文摘要
本发明涉及制备1-烷基芳基-2-烷基-5-甲酰咪唑的方法。
文档编号A61K31/00GK1092411SQ9311960
公开日1994年9月21日 申请日期1993年9月23日 优先权日1992年9月23日
发明者M·K·莫哈拉拉蒂, L·N·普里根, S·希尔克拉特, J·魏因斯托克 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司