3-碘-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
【专利说明】3-碘-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
[0001] (一）技术领域 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方 法。
[0002] (二）【背景技术】 2015年3月11号公布一种咪唑并吡啶衍生物的制备方法，步骤如下： (1)5-氟-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶的合成： 把30g 2-氯-3-硝基-5-氟吡啶加入到260ml乙腈中，加入21g碳酸钾和25g 甲胺盐酸盐，加热回流搅拌过夜，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集滤液，浓缩，得到 23g5-氟-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶。
[0003] (2)5-氟-N2-甲基吡啶-2,3-二胺的合成： 把22g 5-氟-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶加入到250ml甲醇中，加入 I. lglO%钯碳，通入氢气，室温搅拌4小时，过滤，收集滤液，浓缩，得到16g 5-氟-N2-甲基吡啶-2, 3-二胺。
[0004] (3)2-(二乙氧基甲基）-6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶的合成： 把15g 5-氟-N2-甲基吡啶-2,3-二胺加入到150ml无水乙醇中，再加入22g 乙醇钠，加热回流搅拌12小时，把反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集 有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得IOg 2-(二乙氧基甲基）-6-氟-3-甲基 -3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
[0005] (4)6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-2-甲醛的合成： 把IOg 2-(二乙氧基甲基）-6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶加入到130ml 盐酸中，加热回流搅拌过夜，用碳酸氢钠调成碱性，加入水和乙酸乙酯萃取，分液，收集有机 相，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到7g 6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-2-甲醛。
[0006] 在这类化合物中，3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法是有机合成的重要 中间体，主要用于医药中间体，有机合成，也可应用于农药生产及香料等方面，该制备方法 鲜少有文献记载，不利于该产品及衍生物的研宄与发展，需要改进。
[0007](三）
【发明内容】
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了 3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方 法，该合成方法操作简单、产率高，适用于实验室及工业化生产。
[0008] 本发明是通过如下技术方案实现的： 一种3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤： 以2-氨基_5_氯吡啶、氯乙酸水溶液、N-碘代丁二酰亚胺为原料，2-氨基_5_氯吡啶 与氯乙醛水溶液二者物质的量之比为1 :〇. 7-2. 8, 2-氨基-5-氯吡啶与N-碘代丁二酰亚 胺物质的量之比为1:1.0-3. 1，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于40-150°C连续反应生成 3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶粗产品，经提纯后得到3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶纯 品。
[0009] 本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，溶剂为乙腈，异丙醇，四氢 呋喃，水，乙酸乙酯，乙醇，叔丁醇中的一种或两种。
[0010] 本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，所述碱为碳酸氢钠，氢氧 化钠、氢氧化钾和碳酸钾，碳酸氢钾中的一种。
[0011] 本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，反应物与溶剂的投料量 为：m (2_氛基_5_氣吡啶）：m (溶剂）=1:1. 3-6. 5,以上为重量之比。
[0012] 本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，提纯步骤为加入萃取剂萃 取，蒸发浓缩，重结晶。
[0013] 本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，重结晶溶剂为乙酸乙酯/ 正己烷混合溶剂，乙酸乙酯：正己烷=1:3,以上为体积比。
[0014] 本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶的合成方法，氯乙醛水溶液中氯乙醛的 质量浓度为40%。
[0015] 本发明的3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶吡啶的合成方法，在40-150°C反应4-16 个小时。
[0016] 其反应为：
本发明的有益效果：反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控 制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
[0017] (四）【具体实施方式】 实施例1 : 在500毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（12. 86g，IOOmmol )，40%的氯乙 醛水溶液（15.7(^，80_31)、碳酸氢钾（1(^，100_31)和10〇1]11^(78.9(^)乙醇，开动磁力搅 拌器，反应瓶中的混合物在85°C下搅拌反应8小时。TLC检测原料2-氨基-5-氯吡啶反应 完毕，加入N-碘代丁二酰亚胺（22. 50g，IOOmmol )，搅拌下再反应7小时，TLC和GC检测确定 中间体6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3 重结晶得到纯产品3-碘-6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取 剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-碘-6-氯咪唑并[l，2-a] 吡啶，干燥后，计算收率78.3〇%，纯度98. 72%(hplc)，核磁共振分析：1Hnmrgoohzadcis) δ : 8· 20 (s，1H)，7· 73 (s，1H)，7· 59 (s，1H)，7· 23 (s，1H) ο
[0018] 实施例2 : 在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（38. 57g，300mmol )，40%的氯 乙醛水溶液（58. 88g，300mmol)、碳酸氢钾（30. 00g，300mmol)和150mL(135g)乙酸乙醋，开 动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在85°C下搅拌反应8小时。TLC检测原料2-氨基-5-氯 吡啶反应完毕，加入N-碘代丁二酰亚胺（67. 49g，300mmol)，搅拌下再反应7小时，TLC和 GC检测确定中间体6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯： 正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋 蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-碘-6-氯咪 唑并[1，2-a]吡啶，干燥后，计算收率79. 81%，纯度99. 00% (HPLC)。
[0019] 实施例3: 在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（38. 57g，300mmol )，40%的氯 乙醛水溶液（70.65g，360mmol)、碳酸氢钠（30.2g，360mmol)和200mL(158g)乙腈，开动磁 力搅拌器，反应瓶中的混合物在85°C下搅拌反应8小时。TLC检测原料2-氨基-5-氯吡啶 反应完毕，加入N-碘代丁二酰亚胺（80. 99g，360mmol)，搅拌下再反应7小时，TLC和GC检 测确定中间体6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己 烷=1:3重结晶得到纯产品3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除 去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-碘-6-氯咪唑并 [1，2-a]吡啶，干燥后，计算收率83. 10%，纯度99. 47% (HPLC)。
[0020] 实施例4 : 在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶（38. 57g，300mmol )，40%的氯 乙醛水溶液（70.65g，360mmol)、氢氧化钠（14.4g，360mmol)和200mL(158g)乙醇，开动磁 力搅拌器，反应瓶中的混合物在85°C下搅拌反应8小时。TLC检测原料2-氨基-5-氯吡啶 反应完毕，加入N-碘代丁二酰亚胺（80. 99g，360mmol)，搅拌下再反应7小时，TLC和GC检 测确定中间体6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯：正己 烷=1:3重结晶得到纯产品3-碘-6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除 去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-碘-6-氯咪唑并 [1，2-a]吡啶，干燥后，计算收率75. 81%，纯度98. 79% (HPLC)。
[0021] 实施例5: 在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入