一种8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法
【专利说明】-种8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法
[0001] (一）技术领域 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的 制备方法。
[0002] (二）【背景技术】 2014. 07. 02公布的6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其公开了咪唑 并[1，2-a]吡啶-3-甲腈衍生物的制备过程：在50mL单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氯 吡啶（3.868,30臟〇1)和01^-01(六121^)，加热搅拌反应，反应温度为100-110°〇,411后 反应结束；旋转蒸发除去DMF-DMA，转移至IOOmL烧瓶中，不需进一步处理，直接加入 30mLDMF、3. 78g碳酸氢钠和5.40g溴乙腈加热搅拌反应，反应温度为130-140°C，15h后 结束反应。反应混合物转移至大烧杯中，加入200mL乙酸乙酯，抽滤，滤渣用乙酸乙酯充分 洗涤；滤液中加入150mL水，萃取，水相用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水 硫酸钠充分干燥。抽滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得棕色固体，此棕色固体用无水乙醇、乙酸 乙酯/正己烷1:2溶液分别重结晶后得3. 85g淡黄色固体，产率72. 2%。
[0003] 8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈作为一种咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲 腈衍生物，是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，也可应用于农药生 产及香料等方面，其制备方法鲜少在文献中记载，不利于该产品及相关产品的研宄与推广。
[0004] (三）
【发明内容】
本发明需要解决的问题是针对现有技术，提供一种工艺简单合理、成本低，产品纯 度高，适于实验室及工业化生产的8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法。
[0005] 本发明是通过如下技术方案实现的： 一种8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法，其特殊之处在于：包括以 下步骤： N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料，与2-氨基-3-羟基吡啶按一 定的比例在40-100°C下反应制得N，N-二甲基-Ν' -2-(3-羟基-吡啶）基-甲脒中间体，该 中间体不需提纯，在碱作用下，在一定溶剂中，与一定比例的溴乙腈在50-160°C反应，反应 结束，冷至室温，乙酸乙酯萃取、水和饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得 8_乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈粗产品，该粗产品经重结晶得纯品。
[0006] 本发明的8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法，2-氨基-3-羟 基吡啶与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛比例为5 :1 - 1 :5。
[0007] 本发明的8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法，2-氨基-3-羟基 吡啶与溴乙腈比例为5:1- 1:5。
[0008] 本发明的8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法，溶剂为乙腈，乙 醇，N，N-二甲基甲酰胺，二氧六环，甲苯中一种。
[0009] 本发明的8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法，碱为碳酸氢钾， 碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠，三乙胺中一种。
[0010] 本发明的8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法，粗产品用正己 烷：乙酸乙酯体积比为1 :1的的混合溶液重结晶得纯品。
[0011] 本发明的8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制备方法，N，N-二甲基甲 酰胺二甲基缩醛与2-氨基-3-羟基吡啶在40-100°C下反应，经2-8小时制得N，N-二甲 基-Ν' -2-(3-羟基-吡啶）基-甲脒中间体，该中间体不需提纯，在碱作用下，在一定溶剂 中，与一定比例的溴乙腈在50-160°C反应3-15小时。
[0012] 本发明8-乙腈氧基咪挫并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成工艺及合成步骤如下：
本发明的有益效果：反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控 制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
[0013] (四）【具体实施方式】 实施例1 eOOmmol (71. 7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料，与2-氨 基-3-羟基吡啶（22. Og)在40°C下反应5小时，反应结束制得N，N-二甲基-Ν' -2-(3-羟 基-吡啶）基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入120 mL (114g) N，N-二甲基甲酰胺（DMF)，NaHCO3 (25. 2g，300mmol)，按 2-氨基-3-羟基吡啶与 溴乙腈1:1. 5的比例加入溴乙腈（50. lg，300mmol)，50°C反应10小时，反应结束，冷至室温， 加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3X200 mL)，合 并有机相，用水洗涤（2 X 150 mL)，200 mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓 缩后得8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=1 : 1 (体积比）的混合溶液重结晶得纯品31. 8g，产率80. 5%。
[0014] 实施例2 eOOmmol (71.7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料，与2-氨 基-3-羟基吡啶（66g，600mmol)按1:1的比例在70°C下反应6小时，反应结束制得N，N-二 甲基-Ν' -2-(3-羟基-吡啶）基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N，N-二甲基甲酰胺二 甲基缩醛，加入120 mL (125g)二氧六环，K2C03(20.8g，150mmol)，按2-氨基-3-羟基吡啶 与溴乙腈比例1:1加入溴乙腈（100. 2g，600mmol)，80°C反应10小时，反应结束，冷至室温， 加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3X200 mL)，合 并有机相，用水洗涤（2 X 150 mL)，200 mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓 缩后得8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=1 : 1 (体积比）的混合溶液重结晶得纯品67. 4g，产率56. 8%。
[0015] 实施例3 600mm〇l(71.7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料，与2-氨 基-3-羟基吡啶（11. 0g，IOOmmol)按6:1的比例在60°C下反应5小时，反应结束制得 N，N-二甲基-Ν' -2-(3-羟基-吡啶）基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N，N-二甲基 甲酰胺二甲基缩醛，加入120 mL (103g)甲苯，三乙胺（30. 3g，300mmol)按2-氨基-3-羟 基P比啶与溴乙腈比例1:3加入溴乙腈（50. lg，300mmol)，100°C下反应8小时，反应结束，冷 至室温，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3X200 mL)，合并有机相，用水洗涤（2X 150 mL)，200 mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤， 滤液浓缩后得8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸 乙酯=1 :1 (体积比）的混合溶液重结晶得纯品12. 0g，产率63. 1%。
[0016] 实施例4 600mmolN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料，与2-氨基-3-羟 基吡啶（33. 0g，300mmol)按2:1的比例在60°C下反应5小时，反应结束制得N，N-二甲 基-Ν' -2-(3-羟基-吡啶）基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N，N-二甲基甲酰胺二甲 基缩醛，加入120 mL (125g)二氧六环，Na2CO3 (15. 9g，150mmol)，按照2-氨基-3-羟基[!比 啶与溴乙腈比例为1:1加入溴乙腈（50. lg，300mmol)，100°C下反应6小时，反应结束，冷至 室温，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3X200 mL)，合并有机相，用水洗涤（2X 150 mL)，200 mL饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥，过滤， 滤液浓缩后得8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸 乙酯=1 :1 (体积比）的混合溶液重结晶得纯品38. 9g，