本申请要求2014年6月04日提交的美国临时申请序列号62/007,578、2014年8月26日提交的美国临时申请序列号62/042,068、2015年2月03日提交的美国临时申请序列号62/111,303的优先权，所述申请各自的完整内容以引用的方式并入本文。
发明领域
本公开大体上涉及5-溴-3,6-二氯水杨酸化合物、5-溴-3,6-二氯水杨醛化合物、用于制备5-溴-3,6-二氯水杨酸化合物的方法、用于制备5-溴-3,6-二氯水杨醛化合物的方法、用于制备3,6-二氯水杨酸化合物的方法、以及采用此类化合物作为除草剂麦草畏的制备中的中间体的方法。
发明背景
3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸(其常用名也称为麦草畏)为一种高效且商业上重要的除草剂，它适用于控制各种各样不需要的植物，包括农业杂草。制备麦草畏的便利且经济的方法因此具有重要的商业意义。
在文献中已报道了许多用于制备麦草畏的合成路径。一种报道的路径通过2,5-二氯苯酚中间体来进行，如以下方案1所述：
方案1
参见，例如，美国专利4,161,611。
另一种报道的路径通过4-溴-3,6-二氯-2-(羟甲基)苯酚中间体或(3-溴-2,5-二氯-6-甲氧基-苯基)甲醇中间体来进行，如以下方案2所示的：
方案2
参见，例如，美国专利3,928,432。
其他报道的路径采用起始材料，或者通过中间体进行，所述中间体诸如2,5-二氯苯酚(参见，例如，美国专利号4,232,172)；2,5-二氯-4-溴苯酚(参见，例如，美国专利号3,728,403)；1,2,4-三氯苯(参见，例如，美国专利号3,013,054),2,3,6-三氯苯甲酸(参见，例如，美国专利号3,444,192)；或者2,6-二氯苯甲腈(参见，例如，Romanowski等，Prezem.Chem.54(1),第26-31页(1975))。
然而，与目前已知的方法相比，本公开的方法在麦草畏大规模生产中提供关于以下的一个或多个优点：成本和/或起始材料的可用性、生产量和/或所需加工步骤(诸如危险加工步骤和/或分离/纯化步骤)、设备要求(诸如高压和温度反应器)、反应条件、反应时间、产率、能量消耗、资本成本等。
发明简述
本公开涉及5-溴-3,6-二氯水杨酸化合物、5-溴-3,6-二氯水杨醛化合物、3,6-二氯水杨酸化合物、用于制备此类化合物的方法、以及用于将此类化合物转化成麦草畏的方法。
在一方面，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(III)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(II)的化合物：
或其盐与氯化剂在酸性反应介质中接触以提供式(III)化合物或盐；
其中R1为氢或C1-6-烷基；并且R2为氢或C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(III)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(I)的化合物：
或其盐与溴化剂在包含硫酸的酸性反应介质中接触以提供结构对应于式(II)的化合物：
或其盐；
在没有首先从反应介质分离式(II)化合物或盐的情况下，使式(II)化合物或盐与第一氯化剂接触以提供结构对应于式(VI)的化合物：
或其盐；以及
使式(VI)化合物或盐与第二氯化剂接触以提供式(III)化合物或盐；
其中：
R1为氢或C1-6-烷基；
R2为氢或C1-6-烷基；并且
第一氯化剂和第二氯化剂可以是相同或不同的。
在另一方面，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(III)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
在没有首先从反应介质分离式(II)化合物或盐的情况下，使结构对应于式(II)的化合物：
或其盐与第一氯化剂接触以提供结构对应于式(VI)的化合物：
或其盐；
在式(VI)化合物或盐形成后改变酸性反应介质以提供包含发烟硫酸的酸性反应介质；以及在没有首先从反应介质分离式(VI)化合物或盐的情况下，使式(VI)化合物或盐与第二氯化剂接触以提供式(III)化合物；其中R1为氢或C1-6-烷基；并且R2为氢或C1-6-烷基；并且第一氯化剂和第二氯化剂可以是相同或不同的。
在另一方面，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(V)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(II)的化合物：
或其盐与氯化剂在酸性反应介质中接触以提供式(III)化合物或盐：
或其盐；
对式(III)化合物或盐进行选择性脱溴以提供结构对应于式(IV)的化合物：
或其盐；以及
当R1不是甲基并且/或者R2不是氢时，将式(IV)化合物或盐转化成式(V)化合物或盐；
其中R1为氢或C1-6-烷基；并且R2为氢或C1-6-烷基。
在另一方面，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(V)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(III-1)的化合物：
或其盐与甲基化剂接触以提供结构对应于式(III-2)的化合物：
或其盐；
对式(III-2)化合物或盐进行选择性脱溴以提供结构对应于式(IV-2)的化合物：
或其盐；以及
使式(IV-2)化合物或盐皂化以提供式(V)化合物或盐。
在另一方面，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(IV-1)的化合物：
或其盐，所述方法包括使结构对应于式(X)的化合物：
或其盐与氧化剂接触以提供式(VI-1)化合物或盐：其中R1为氢或C1-6-烷基。
在另一方面，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(IV-1)的化合物或其盐的方法，所述方法包括使结构对应于式(VII-1)的化合物：
或其盐与第一氯化剂接触以提供结构对应于式(VIII-1)的化合物：
或其盐；
使式(VIII-1)化合物或盐与第二氯化剂接触以提供结构对应于式(IX-1)的化合物：
或其盐；
使式(IX-1)化合物或盐与脱溴剂接触以提供结构对应于式(X-1)的化合物：
或其盐；以及
使式(X-1)化合物或盐与氧化剂接触以提供结构对应于式(IV-1)的化合物或其盐。
在另一方面，本公开涉及一种结构对应于式(III)的化合物：
或其盐，其中R1为氢或C1-6-烷基；并且R2为氢或C1-6-烷基。
在另一方面，本公开涉及一种结构对应于式(IX)的化合物：
或其盐，其中R1为氢或C1-6-烷基。
发明详述
此书面说明使用实施例公开本发明，包括最佳模式，并且还使得本领域任何技术人员均能实践本发明，包括制备和使用任何公开的盐、物质或组合物、以及进行任何公开的方法或过程。本发明的专利范围由权利要求书界定，并且可包括对于本领域技术人员而言可发生的其他实施例。如果此类其他实施例具有并未不同于权利要求书的文字语言的元素或者它们包括等效元素，则它们意图处于权利要求书的范围内。
I.定义
如此部分和整个公开中使用的章节标题并不意图是限制性的。
在叙述一个数值范围时，所述范围内的每个中间数值均以相同精确度涵盖在内。例如，对于6至9的范围，除6和9之外还包括数值7和8，并且对于范围6.0至7.0，还明确包括数值6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、以及7.0。以相同方式，所有叙述的比率也均包括属于更宽比率内的所有子比率。
除非上下文中另外明确指明，否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数个指示物。
术语“约”通常是指本领域普通技术人员认为等效于所引用值(即具有相同功能或结果)的数值范围。在许多情况下，术语“约”可包括四舍五入到最近的有效数字的数值。
除非上下文另外要求，否则术语“包括(comprise/comprises/comprising)”基于以下清楚的理解来使用：它们应被解释为包含性的，而非排他性的，并且申请人应旨在如此理解构成本申请(包括以下权利要求书)的这些词语中的每一个。
缩写“BCSA”是指5-溴-3-氯水杨酸(也称为5-溴-3-氯-2-羟基苯甲酸)。
缩写“BDCSA”是指5-溴-3,6-二氯水杨酸(也称为3-溴-2,5-二氯-6-羟基苯甲酸)。
缩写“3-Br-SA”是指3-溴水杨酸(也称为3-溴-2-羟基苯甲酸)。
缩写“5-Br-SA”是指5-溴水杨酸(也称为5-溴-2-羟基苯甲酸)。
缩写“3,5-Br2-SA”是指3,5-二溴水杨酸(也称为3,5-二溴-2-羟基苯甲酸)。
缩写“DBCSA”是指3,5-二溴-6-氯水杨酸(也称为3,5-二溴-2-氯-6-羟基苯甲酸)。
缩写“HCl”是指盐酸。
缩写“SA”是指水杨酸。
缩写“TCICA”是指三氯异氰脲酸。
II.5-卤代-3,6-二氯水杨酸化合物的制备(BDCSA方法1)
在一个实施方案中，本公开部分涉及用于将5-溴水杨酸化合物转化成对应的5-溴-3,6-二氯水杨酸化合物的方法。所制备的5-溴-3,6-二氯水杨酸化合物可用作麦草畏生产中的中间体。具体地说，本公开涉及用于将5-溴水杨酸转化成5-溴-3,6-二氯水杨酸的方法。
在一个有利的实施方案中，将水杨酸(相对便宜且容易获得的材料)用作起始材料，以制备5-溴水杨酸，然后转化成5-溴-3,6-二氯水杨酸。在其他实施例中，5-溴水杨酸可由作为水杨酸烷基化类似物的起始材料制备。以下方案3说明了一种用于制备麦草畏的代表性路径，所述路径以水杨酸起始材料开始并且通过5-溴-3,6-二氯水杨酸中间体进行。
方案3
尽管在整个本申请中主要说明使用5-溴-3,6-二氯水杨酸，但是本申请中公开的所述方法可以用于由对应5-溴水杨酸化合物合成其他5-溴-3,6-二氯水杨酸化合物。因此，在一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(III)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(II)的化合物：
或其盐与氯化剂在酸性反应介质中接触以提供式(III)化合物或盐：其中R1为氢或C1-6-烷基；并且R2为氢或C1-6-烷基。
在式(II)化合物或盐和式(III)化合物或盐的某些实施方案中，R1为氢、甲基或乙基；并且R2为氢、甲基或乙基。在另一方面，R1为氢或甲基；并且R2为氢或甲基。在另一方面，R1和R2各自为氢(即，式(II)化合物为5-溴水杨酸并且式(III)化合物为5-溴-3,6-二氯水杨酸)并且式(II)和式(III)化合物的结构分别对应于式(II-1)和式(III-1)：
在另一方面，R1和R2各自为甲基。在另一方面，R1和R2之一为氢；并且R1和R2中的另一个为甲基。
A.氯化剂
与式(II)化合物或盐接触的氯化剂通常是在可适用方法条件下适合于根据所公开的方法实现式(II)化合物或盐的氯化的一种化合物。在一个实施方案中，所述氯化剂选自由以下组成的组：氯气、三氯异氰脲酸、1,3-二氯乙内酰脲、N-氯代琥珀酰亚胺、以及一氯化碘。在一方面，氯化剂选自由氯气和三氯异氰脲酸组成的组。在另一方面，氯化剂为三氯异氰脲酸。在另一方面，氯化剂为氯气。使用氯气作为氯化剂相对于其他氯化剂而言可为有利的。在其他优点中，氯气为相对便宜的试剂并且通常减少或消除在其他其他氯化剂时生成的废弃副产物(例如，当使用三氯异氰脲酸作为氯化剂时产生三聚氰酸)。
B.反应介质
反应介质通常为适用于在可适用方法条件下根据所公开的方法用氯化剂氯化式(II)化合物或盐的酸性反应介质。在一个实施方案中，所述反应介质包含一种或多种选自由以下组成的组的酸：硫酸、氯磺酸和发烟硫酸。在一方面，所述反应介质包含小于约5重量％的水。在另一方面，所述反应介质包含小于约2重量％的水。在另一方面，所述反应介质是基本上无水的。反应介质可在引入氯化剂之前以任何适合的方式制备。
在一个实施方案中，反应介质包含硫酸。在一方面，反应介质包含至少约95重量％的硫酸。在另一方面，反应介质包含至少约96重量％的硫酸。在另一方面，反应介质包含至少约97重量％的硫酸。在另一方面，反应介质包含至少约98重量％的硫酸。在又一方面，反应介质包含至少约99重量％的硫酸。
在一个实施方案中，反应介质包含发烟硫酸。反应介质通常将含有足以使反应介质在可适用方法条件下维持液体状态的量的发烟硫酸。参见，例如，Ashar,N.G.,A Practical Guide to the Manufacture of Sulfuric Acid,Oleums,and Sulfonating Agents,Springer International Publishing AG(2013)的部分4.2.2(第37页)和部分12.3.1(第113页)。
在一方面，反应介质包含至少约5重量％的发烟硫酸。在另一方面，反应介质包含至少约10重量％的发烟硫酸。在另一方面，反应介质包含至少约15重量％的发烟硫酸。在另一方面，反应介质包含至少约20重量％的发烟硫酸。在另一方面，反应介质包含至少约25重量％的发烟硫酸。在另一方面，反应介质包含至少约50重量％的发烟硫酸。在另一方面，反应介质包含至少约60重量％的发烟硫酸。在另一方面，反应介质包含约5重量％的发烟硫酸至约70重量％的发烟硫酸。在另一方面，反应介质包含约10重量％的发烟硫酸至约50重量％的发烟硫酸。在另一方面，反应介质包含约15重量％的发烟硫酸至约40重量％的发烟硫酸。在另一方面，反应介质包含约20重量％的发烟硫酸至约40重量％的发烟硫酸。在另一方面，反应介质包含约20重量％的发烟硫酸至约30重量％的发烟硫酸。在另一方面，反应介质包含约50重量％的发烟硫酸至约80重量％的发烟硫酸。在另一方面，反应介质包含约60重量％的发烟硫酸至约70重量％的发烟硫酸。如本申请中进一步说明，介质中所需的发烟硫酸浓度可例如通过将足量三氧化硫和/或发烟硫酸加入到浓硫酸介质中来实现(例如，将足量65重量％发烟硫酸加入到含有95重量％硫酸的介质以提供含有25重量％发烟硫酸的介质)。
C.催化剂
在一个实施方案中，反应介质还包含催化剂。在一方面，催化剂为碘(I2)或一氯化碘(“ICl”)。在另一方面，所述催化剂为碘。在另一方面，所述催化剂为一氯化碘。碘在室温下为固体，而一氯化碘在室温下为液体。由于碘和一氯化碘在氯化反应中提供类似的催化结果，所以在两种催化剂之间的选择可取决于需要固体催化剂还是液体催化剂。
D.反应化学计量法
氯化反应需要氯化剂中2.0当量的活性氯的化学计量，以将式(II)化合物或盐转化为式(III)化合物或盐。尽管更小量或更大量的氯化剂可用于氯化反应中，但是化学计量用量或化学计量过量的活性氯例如至少约2.0活性氯当量的氯化剂通常提供更好的式(II)化合物或盐到式(III)化合物或盐的转化。当使用相对昂贵的氯化剂诸如三氯异氰脲酸时，化学计量过量的活性氯通常比在相对便宜的氯化剂诸如氯气的情况下更严密地控制。因此，在一个实施方案中，使式(II)化合物或盐与约2.0至约8.0活性氯当量的氯化剂接触。在一方面，使式(II)化合物或盐与约2.0至约6.0活性氯当量的氯化剂接触。在另一方面，使式(II)化合物或盐与约2.0至约4.0活性氯当量的氯化剂接触。在另一方面，使式(II)化合物或盐与约2.0至约3.0活性氯当量的氯化剂接触。在另一方面，使式(II)化合物或盐与约2.0至约2.4活性氯当量的氯化剂接触。在另一方面，使式(II)化合物或盐与约2.0至约2.2活性氯当量的氯化剂接触。
当氯化剂为氯气时，氯气可例如通过喷射器或鼓泡器等来引入到反应介质中。在一方面，氯气以基本上恒定的进料速率引入到反应介质中。在另一方面，氯气以一个进料速率引入到反应介质中并且持续足以将至少约60％式(II)化合物或盐转化成式(III)化合物或盐的时间段。在另一方面，在顶部回收未反应的氯气并且将其再循环到反应介质中。在反应期间使用的氯气的量可通过在反应之前和之后称量氯气罐来测量。在另一方面，使式(II)化合物或盐与至少约2.0当量的氯气接触。因此，在一个实施方案中，使式(II)化合物或盐与约2.0至约10.0当量的氯化气体接触。在另一个实施方案中，使式(II)化合物或盐与约2.0至约6.0当量的氯气接触。在另一个实施方案中，使式(II)化合物或盐与约2.0至约4.0当量的氯气接触。
在一些实施方案中，在催化量的催化剂存在下使式(II)化合物或盐与氯化剂接触。在一方面，在催化量的碘或一氯化碘存在下使式(II)化合物或盐与氯化剂接触。在另一方面，碘或一氯化碘的催化量为相对于式(II)化合物或盐约0.0001当量至约0.1当量。在另一方面，碘或一氯化碘的催化量为相对于式(II)化合物或盐约0.0005当量至约0.1当量。在另一方面，碘或一氯化碘的催化量为相对于式(II)化合物或盐约0.001当量至约0.1当量。在另一方面，碘或一氯化碘的催化量为相对于式(II)化合物或盐约0.005当量至约0.1当量。
在氯化反应开始前，式(II)化合物可作为单一填料引入到反应介质中。可选地，在氯化反应过程中，一些或全部式(II)化合物可例如作为连续进料流或以一次或多次大量添加的形式引入到反应介质中。通常，引入到反应介质中的式(II)化合物或盐的总量为每升反应介质约0.05摩尔至约4.0摩尔。在一方面，引入到反应介质中的式(II)化合物或盐的总量为每升反应介质约0.1摩尔至约3.0摩尔。在另一方面，引入到反应介质中的式(II)化合物或盐的总量为每升反应介质约1.0摩尔至约2.5摩尔。在另一方面，引入到反应介质中的式(II)化合物或盐的总量为每升反应介质约0.1摩尔至约2.0摩尔。在另一方面，引入到反应介质中的式(II)化合物或盐的总量为每升反应介质约0.4摩尔至约1.5摩尔。
在某些实施方案中，例如，式(II)化合物或盐在包含发烟硫酸的反应介质中的浓度(即，有效负荷)可通过维持适当摩尔比率的游离三氧化硫与式(II)化合物或盐来增加，同时具有可接受的结果。适合的摩尔比率通常将为至少约4.0或更大。在一方面，反应介质包含至少25％发烟硫酸和每升约1.5摩尔至约3.0摩尔的式(II)化合物或盐。在另一方面，反应介质包含至少25％发烟硫酸和每升约2.0摩尔至约3.0摩尔的式(II)化合物或盐。在另一方面，反应介质包含至少25％发烟硫酸和每升约2.25摩尔的式(II)化合物或盐。当增加式(II)化合物或盐的浓度时，反应所需要的硫酸和发烟硫酸的总体积以对应方式减少，这可为大规模生产中的潜在优点并且还节约了成本。另外，在这些实施方案中，更高的式(II)化合物或盐的浓度还似乎允许相对于其中反应介质包含约20％发烟硫酸和每升约1.5摩尔的式(II)化合物或盐的实施方案减少所需要的催化剂的量。
E.反应条件
通常，在接触步骤期间，反应介质维持在约0℃至约100℃的温度下。在一方面，在接触步骤期间，反应介质维持在约0℃至约60℃的温度下。在另一方面，在接触步骤期间，反应介质维持在约5℃至约35℃的温度下。
本公开的改进的方法提供式(II)化合物或盐到式(III)化合物或盐的适合转化。在一个实施方案中，式(II)化合物或盐到式(III)化合物或盐的转化百分比为至少约60％。在一方面，式(II)化合物或盐到式(III)化合物或盐的转化百分比为至少约65％。在另一方面，式(II)化合物或盐到式(III)化合物或盐的转化百分比为至少约70％。
F.说明性实施方案：氯气
在一个代表性实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(III-1)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(II-1)的化合物：
或其盐与氯气在包含发烟硫酸的酸性反应介质中接触以提供式(III-1)化合物或盐(即，在式(II)和式(III)化合物中R1为氢；并且R2为氢)。
在另一个实施方案中：
引入到反应介质中的式(II-1)化合物或盐的总量为每升反应介质约0.05摩尔至约4.0摩尔；
使式(II-1)化合物或盐与至少约2.0当量的氯气接触；并且
所述反应介质包含约5重量％的发烟硫酸至约70重量％的发烟硫酸。
在另一个实施方案中：
引入到反应介质中的式(II-1)化合物或盐的总量为每升反应介质约0.1摩尔至约3.0摩尔；
使式(II-1)化合物或盐与至少约2.0当量的氯气接触；并且
所述反应介质包含约10重量％的发烟硫酸至约70重量％的发烟硫酸。
在另一个实施方案中：
引入到反应介质中的式(II-1)化合物或盐的总量为每升反应介质约1.0摩尔至约2.5摩尔；
使式(II-1)化合物或盐与至少约2.0当量的氯气接触；并且
所述反应介质包含约15重量％的发烟硫酸至约40重量％的发烟硫酸。
在另一个实施方案中：
引入到反应介质中的式(II-1)化合物或盐的总量为每升反应介质约0.1摩尔至约2.0摩尔；
使式(II-1)化合物或盐与至少约2.0当量的氯气接触；并且
所述反应介质包含约20重量％的发烟硫酸至约40重量％的发烟硫酸。
在另一个实施方案中：
引入到反应介质中的式(II-1)化合物或盐的总量为每升反应介质约0.4摩尔至约1.5摩尔；
使式(II-1)化合物或盐与至少约2.0当量的氯气接触；并且
所述反应介质包含约20重量％的发烟硫酸至约30重量％的发烟硫酸。
在另一个实施方案中：
引入到反应介质中的式(II-1)化合物或盐的总量为每升反应介质约1.5摩尔至约3.0摩尔；
使式(II-1)化合物或盐与至少约2.0当量的氯气接触；并且
所述反应介质包含约25重量％的发烟硫酸至约80重量％的发烟硫酸。
在另一个实施方案中：
引入到反应介质中的式(II-1)化合物或盐的总量为每升反应介质约2.0摩尔至约3.0摩尔；
使式(II-1)化合物或盐与至少约2.0当量的氯气接触；并且
所述反应介质包含约25重量％的发烟硫酸至约40重量％的发烟硫酸。
在每个以上实施方案中，氯气的当量可通过在顶部回收未反应的氯气并将其再循环回到反应介质中来控制。因此，在一个实施方案中，使式(II-1)化合物或盐与约2.0至约10.0当量的氯化气体接触。在另一个实施方案中，使式(II-1)化合物或盐与约2.0至约6.0当量的氯气接触。在另一个实施方案中，使式(II-1)化合物或盐与约2.0至约4.0当量的氯气接触。
在每个以上实施方案中，反应介质可进一步包含催化剂诸如碘或一氯化碘。在一方面，使式(II-1)化合物或盐与氯气在相对于式(II-1)化合物或盐约0.0001当量至约0.1当量的碘存在下接触。在另一方面，使式(II-1)化合物或盐与氯气在相对于式(II-1)化合物或盐约0.0005当量至约0.1当量存在下接触。在另一方面，使式(II-1)化合物或盐与氯气在相对于式(II-1)化合物或盐约0.001当量至约0.1当量的碘存在下接触。在另一方面，使式(II-1)化合物或盐与氯气在相对于式(II-1)化合物或盐约0.005当量至约0.1当量的碘存在下接触。
G.说明性实施方案：三氯异氰尿酸
在一个代表性实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(III-1)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(II-1)的化合物：
或其盐与三氯异氰尿酸在包含发烟硫酸的酸性反应介质中接触以提供式(III-1)化合物或盐(即，在式(II)和式(III)化合物中R1为氢；并且R2为氢)。
一个三氯异氰脲酸分子可在氯化反应中提供多至三个活性氯类(例如，Cl+)。本文所述的当量为三氯异氰脲酸的活性氯当量(即，1.0当量的三氯异氰脲酸等于约3.0活性氯当量)。
因此，在另一个实施方案中：
引入到反应介质中的式(II-1)化合物或盐的量的总量为每升反应介质约0.05摩尔至约4.0摩尔；
使式(II-1)化合物或盐与约2.0至约8.0活性氯当量的三氯异氰脲酸接触；并且
所述反应介质包含约5重量％的发烟硫酸至约70重量％的发烟硫酸。
在另一个实施方案中：
引入到反应介质中的式(II-1)化合物或盐的总量为每升反应介质约0.1摩尔至约3.0摩尔；
使式(II-1)化合物或盐与约2.0至约6.0活性氯当量的三氯异氰脲酸接触；并且
所述反应介质包含约10重量％的发烟硫酸至约70重量％的发烟硫酸。
在另一个实施方案中：
引入到反应介质中的式(II-1)化合物或盐的总量为每升反应介质约1.0摩尔至约2.5摩尔；
使式(II-1)化合物或盐与约2.0至约4.0活性氯当量的三氯异氰脲酸接触；并且
所述反应介质包含约15重量％的发烟硫酸至约40重量％的发烟硫酸。
在另一个实施方案中：
引入到反应介质中的式(II-1)化合物或盐的总量为每升反应介质约0.1摩尔至约2.0摩尔；
使式(II-1)化合物或盐与约2.0至约3.0活性氯当量的三氯异氰脲酸接触；并且
所述反应介质包含约20重量％的发烟硫酸至约40重量％的发烟硫酸。
在另一个实施方案中：
引入到反应介质中的式(II-1)化合物或盐的总量为每升反应介质约0.4摩尔至约1.5摩尔；
使式(II-1)化合物或盐与约2.0至约2.4活性氯当量的三氯异氰脲酸接触；并且
所述反应介质包含约20重量％的发烟硫酸至约30重量％的发烟硫酸。
在另一个实施方案中：
引入到反应介质中的式(II-1)化合物或盐的总量为每升反应介质约1.5摩尔至约3.0摩尔；
使式(II-1)化合物或盐与约2.0至约4.0活性氯当量的三氯异氰脲酸接触；并且
所述反应介质包含约25重量％的发烟硫酸至约80重量％的发烟硫酸。
在另一个实施方案中：
引入到反应介质中的式(II-1)化合物或盐的总量为每升反应介质约2.0摩尔至约3.0摩尔；
使式(II-1)化合物或盐与约2.0至约4.0活性氯当量的三氯异氰脲酸接触；并且
所述反应介质包含约25重量％的发烟硫酸至约40重量％的发烟硫酸。
在每个以上实施方案中，反应介质可进一步保护催化剂诸如碘或一氯化碘。在一方面，使式(II-1)化合物或盐与三氯异氰脲酸在相对于式(II-1)化合物或盐约0.0001当量至约0.1当量的碘存在下接触。在另一方面，使式(II-1)化合物或盐与三氯异氰脲酸在相对于式(II-1)化合物或盐约0.0005当量至约0.1当量存在下接触。在另一方面，使式(II-1)化合物或盐与三氯异氰脲酸在相对于式(II-1)化合物或盐约0.001当量至约0.1当量的碘存在下接触。在另一方面，使式(II-1)化合物或盐与三氯异氰脲酸在相对于式(II-1)化合物或盐约0.005当量至约0.1当量的碘存在下接触。
III.5-溴水杨酸化合物的制备
在上述方法中使用的式(II)化合物或盐可通过任何适合的方法来制备。在一个实施方案中，式(II)化合物或盐通过对结构对应于式(I)的化合物：
或其盐进行溴化来制备，以提供式(II)化合物：
或其盐；其中R1为氢或C1-6-烷基；并且R2为氢或C1-6-烷基。
在式(I)化合物或盐和式(II)化合物或盐的某些实施方案中，R1为氢、甲基或乙基；并且R2为氢、甲基或乙基。在另一方面，R1和R2各自为氢(即，式(I)化合物为水杨酸并且式(II)化合物为5-溴水杨酸)并且式(II)化合物的结构对应于式(II-1)：
在另一方面，R1是R1和R2各自为甲基。在另一方面，R1和R2之一为氢；并且R1和R2中的另一个为甲基。
溴化步骤可以任何适合的方式进行，所述方式例如像使式(I)化合物或盐与溴(Br2)、溴化氢(HBr)或碱金属卤化物(诸如碱金属溴化物)在包含硫酸的反应介质中接触以提供式(II)化合物或盐。在一个实施方案中，使式(I)化合物或盐与溴(Br2)接触。在另一个实施方案中，使式(I)化合物或盐与溴化氢(HBr)接触。在另一个实施方案中，使式(I)化合物或盐与碱金属卤化物接触。在另一个实施方案中，碱金属卤化物为溴化钠。在由水杨酸制备5-溴水杨酸已报道于例如Hussey,Alle n S.等，"The Reaction of Magnesium with 2,4-Dibromoanisole,"J.Am.Chem.Soc.,72(2):830-832(1950)；以及Adibi,Hadi等，"A c onvenient and regioselective oxidative bromination of electron-rich a romatic rings using potassium bromide and benzyltriphenylphosphoni um peroxymonosulfate under nearly neutral reaction conditions,"Tet rahedron Lett.48:1255-1259(2007)中。
在一个实施方案中，溴化步骤中包含选自由以下组成的组的酸的反应介质中进行：硫酸、发烟硫酸和乙酸。在一方面，反应介质包含硫酸。在另一方面，反应介质包含至少约95重量％的硫酸。在另一方面，反应介质包含至少约98重量％的硫酸。在另一方面，反应介质包含发烟硫酸。在另一方面，反应介质包含硫酸和乙酸。在另一方面，反应介质包含发烟硫酸和乙酸。
IV.用于制备5-溴-3,6-二氯水杨酸化合物的替代性方法(BDCSA方法2)
本公开还涉及一种用于制备5-溴-3,6-二氯水杨酸化合物的替代性方法(“BDCSA方法2”)。此替代性方法与先前所述的方法(BDCSA方法1)的部分不同之处在于，在没有首先分离溴化的中间体的情况下，将水杨酸化合物起始材料在同一反应容器中溴化并单氯化以提供5-溴-3-氯水杨酸化合物。然后将所得5-溴-3-氯水杨酸化合物进一步氯化以提供5-溴-3,6-二氯水杨酸化合物。可将5-溴-3-氯水杨酸化合物分离并且然后进一步氯化以提供5-溴-3,6-二氯水杨酸化合物，或者可选地，可改变反应容器介质以提供适用于进一步氯化5-溴-3-氯水杨酸化合物的条件，以作为“一锅法”的一部分。
尽管BDCSA方法1提供了一个可接受的总产率的5-溴-3,6-二氯水杨酸，但是BDCSA方法2同样提供了一个可接受的总产率并且另外可在大规模生产操作中提供加工优点。以较小规模进行的BDCSA方法1通常包括将粗反应混合物倒入到冰水中以淬灭溴化反应并且然后通过有机提取分离5-溴水杨酸，以用于随后的氯化反应。然而，此水处理程序对于大规模生产而言存在许多加工挑战，包括：(a)淬灭需要大量冷水(通常为至少10倍过量的)，(b)淬灭反应为剧烈放热的，(c)如果淬灭期间的温度未得到适当控制并且变得过热，则可发生5-溴水杨酸在3-位置处的磺酰化，(d)所得硫酸水溶液为腐蚀性的并且可不利地影响与混合物接触的管道和设备，并且(e)5-溴水杨酸必须是干燥且基本上为无水的，以用于随后的氯化步骤(可增加成本和技术挑战)。另外，在随后的氯化步骤期间可发生分离的5-溴水杨酸在3-位置处的磺酰化。当酸性反应介质包含发烟硫酸时，例如，磺酰化与氯化在一定程度上竞争环的富电子3-位置。
相比之下，BDCSA方法2通常包括：(a)对水杨酸化合物进行溴化以提供包含5-溴水杨酸化合物的反应混合物、(b)在没有首先从反应混合物中分离5-溴水杨酸化合物的情况下对5-溴水杨酸化合物进行氯化以提供5-溴-3-氯水杨酸化合物、以及(c)对5-溴-3-氯水杨酸化合物进行进一步氯化以提供5-溴-3,6-二氯水杨酸化合物。适当控制反应条件有效地减少了竞争性磺酰化反应和其他加工挑战的影响。例如，水杨酸化合物起始材料的溴化和单氯化可在包含硫酸的酸性反应介质中进行以提供5-溴-3-氯水杨酸化合物。可分离所得5-溴-3-氯水杨酸化合物并且然后进行进一步氯化或原位氯化以提供5-溴-3,6-二氯水杨酸化合物。在5-溴水杨酸的单氯化期间，所得5-溴-3-氯水杨酸化合物在包含硫酸(例如，约96重量％硫酸的浓硫酸)的酸性反应介质中沉淀。因此，5-溴-3-氯水杨酸化合物可通过从酸性反应介质中过滤来分离为固体。如果需要“一锅”法，则可改变包含5-溴-3-氯水杨酸化合物的反应介质以提供包含发烟硫酸的酸性反应介质，其中5-溴-3-氯水杨酸化合物被进一步氯化以提供5-溴-3,6-二氯水杨酸化合物。可采用任何适合的方式将初始酸性反应介质转化成包含发烟硫酸的酸性反应介质，例如这通过将足量三氧化硫和/或发烟硫酸添加到反应介质中来实现(例如，添加足量65％发烟硫酸至95％硫酸，以产生包含20％、25％或其他适合浓度的发烟硫酸的酸性反应介质)。
因此，在一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(VI)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(I)的化合物：
或其盐与溴化剂在酸性反应介质中接触以提供结构对应于式(II)的化合物：
或其盐；以及
使式(II)化合物或盐与氯化剂接触以提供式(VI)化合物或盐；
其中：
R1为氢或C1-6-烷基；并且
R2为氢或C1-6-烷基。
在一方面，在没有首先从反应介质分离式(II)化合物或盐的情况下，使式(II)化合物或盐与氯化剂接触以提供式(VI)化合物或盐。在另一方面，将式(II)化合物或盐从反应混合物中分离并且然后使其与氯化剂接触以提供式(VI)化合物或盐。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(III)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(VI)的化合物：
或其盐与氯化剂在包含发烟硫酸的酸性反应介质中接触以提供式(III)化合物或盐：
其中：
R1为氢或C1-6-烷基；并且
R2为氢或C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(III)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(I)的化合物：
或其盐与溴化剂在包含硫酸的酸性反应介质中接触以提供结构对应于式(II)的化合物：
或其盐；
在没有首先从反应介质分离式(II)化合物或盐的情况下，使式(II)化合物或盐与第一氯化剂接触以提供结构对应于式(VI)的化合物：
或其盐；以及
使式(VI)化合物或盐与第二氯化剂接触以提供式(III)化合物或盐；
其中：
R1为氢或C1-6-烷基；
R2为氢或C1-6-烷基；并且
第一氯化剂和第二氯化剂可以是相同或不同的。
在一方面，在没有首先从反应介质分离式(VI)化合物或盐的情况下，使式(VI)化合物或盐与第二氯化剂接触以提供式(III)化合物或盐。在另一方面，将式(VI)化合物或盐从反应介质分离并且随后使其与第二氯化剂接触以提供式(III)化合物或盐。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(III)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(I)的化合物：
或其盐与溴化剂在包含硫酸的酸性反应介质中接触以提供结构对应于式(II)的化合物：
或其盐；
在没有首先从反应介质分离式(II)化合物或盐的情况下，使式(II)化合物或盐与第一氯化剂接触以提供结构对应于式(VI)的化合物：
或其盐；
在式(VI)化合物或盐形成后改变酸性反应介质以提供包含发烟硫酸的酸性反应介质；以及在没有首先从反应介质分离式(VI)化合物或盐的情况下，使式(VI)化合物或盐与第二氯化剂接触以提供式(III)化合物；
其中：
R1为氢或C1-6-烷基；
R2为氢或C1-6-烷基；并且
第一氯化剂和第二氯化剂可以是相同或不同的。
在涉及式(I)、式(II)、式(III)、以及式(VI)化合物或盐的上述方法的某些实施方案中，R1为氢、甲基或乙基；并且R2为氢、甲基或乙基。在一方面，R1为氢或甲基；并且R2为氢或甲基。在另一方面，R1和R2各自为甲基。在另一方面，R1和R2之一为氢，并且R1和R2中的另一个为甲基。在另一方面，R1和R2各自为氢并且式(I)、式(II)、式(VI)、以及式(III)的化合物的结构分别对应于式(I-1)、式(II-1)、式(VI-1)、以及式(III-1)：
在一些说明性实施方案中，在分离或未分离5-溴-3-氯水杨酸的情况下，根据BDCSA方法2由水杨酸制备5-溴-3,6-二氯水杨酸，如以下方案4所示的：
方案4
使水杨酸与溴在浓硫酸(例如，98％硫酸)反应介质中接触以提供5-溴水杨酸。然后对未从反应介质分离的所得5-溴水杨酸进行氯化以提供5-溴-3-氯水杨酸(例如，通过将氯气鼓泡到浓硫酸介质中)。在一个实施方案中，5-溴-3-氯水杨酸化合物通过从浓硫酸反应介质中过滤来分离。然后将5-溴-3-氯水杨酸的固体置于包含发烟硫酸的硫酸反应介质(例如，20％发烟硫酸溶液)中。在另一个实施方案中，然后将包含5-溴-3-氯水杨酸的浓硫酸介质转化成包含发烟硫酸的反应介质(例如，通过将三氧化硫鼓泡到浓硫酸介质中或者将发烟硫酸溶液添加到浓硫酸介质中以提供所需发烟硫酸介质(例如，将足量65％发烟硫酸溶液添加到浓硫酸介质中，以产生20％发烟硫酸介质)。然后对5-溴-3-氯水杨酸进行氯化以提供5-溴-3,6-二氯水杨酸(例如，通过在适合催化剂诸如碘存在下将氯气鼓泡到发烟硫酸介质中)。由于5-溴-3-氯水杨酸的富电子3位和5位已被取代，所以暴露于三氧化硫不应导致5-溴-3-氯水杨酸的显著磺酰化。
通常，用于BDCSA方法2的溴化和氯化条件为如先前对于BDCSA方法1所述，除了另外说明的之外。例如，针对每个氯化反应适当调节氯化的化学计量(即，对于3-位置氯化反应减少约50％并且对于6-位置氯化反应减少约50％)。
所得5-溴-3,6-二氯水杨酸可从反应混合物中分离并且需要时可使用常规技术纯化。通常，在氯化反应期间，一部分5-溴-3,6-二氯水杨酸将从发烟硫酸介质中沉淀出来。然而，已发现一旦氯化反应完成就稀释发烟硫酸介质以提供硫酸溶液(例如，通过用例如足够量50％至95％硫酸溶液稀释包含发烟硫酸的反应介质)可为有利的，因为它引起另外的5-溴-3,6-二氯水杨酸沉淀。可选地，5-溴-3,6-二氯水杨酸可从发烟硫酸介质中直接过滤出来。过滤的5-溴-3,6-二氯水杨酸固体可用浓硫酸进一步洗涤，接着用水洗涤，并且随后干燥。直接过滤可为有利的，因为它减少了硫酸溶液在上述稀释方法中的使用。然而也可使用其他分离技术，诸如蒸馏反应介质以去除发烟硫酸和/或氯磺酸，从而促进5-溴-3,6-二氯水杨酸沉淀。
V.3,6-二氯水杨酸化合物的制备
式(III)化合物和盐可被选择性脱溴以提供对应的3,6-二氯水杨酸化合物(诸如3,6-二氯水杨酸)，所述化合物可用作麦草畏生产中的中间体。因此，先前所述的方法可进一步包括对式(III)化合物或盐进行选择性脱溴：
以提供结构对应于式(IV)的化合物：
或其盐；其中R1为氢或C1-6-烷基；并且R2为氢或C1-6-烷基。
在式(III)化合物或盐和式(IV)化合物或盐的某些实施方案中，R1为氢、甲基或乙基；并且R2为氢、甲基或乙基。在另一方面，R1和R2各自为氢(即，式(III)化合物为5-溴-3,6-二氯水杨酸并且式(IV)化合物为3,6-二氯水杨酸)并且式(III)和式(IV)化合物的结构分别对应于式(III-1)和式(IV-1)：
在另一方面，R1和R2各自为甲基(即，式(III)化合物为3-溴-2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸甲酯并且式(IV)化合物为2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸甲酯)并且式(III)和式(IV)化合物的结构分别对应于式(III-2)和式(IV-2)：
在另一方面，R1和R2之一为氢；并且R1和R2中的另一个为甲基。
脱溴步骤可以任何适合的方式进行，所述方式例如像将式(III)化合物或盐催化氢解，以生成式(IV)化合物或盐。在一方面，使式(III)化合物或盐与氢在适合催化剂存在下接触，以生成式(IV)化合物或盐。在另一方面，催化剂选自由钯催化剂和铂催化剂组成的组。在另一方面，所述催化剂为钯催化剂。在另一方面，所述催化剂为铂催化剂。
所述脱溴步骤可在任何适合的溶剂或溶剂组合中进行。通常，所述脱溴步骤将在非极性溶剂或溶剂组合中进行。在一方面，溶剂或溶剂组合包括由以下组成的组的一个或多个成员：链烷酸、羧酸酯、以及硫酸水溶液。在另一个实施方案中，溶剂或溶剂组合包括由以下组成的组的一个或多个成员：乙酸和乙酸乙酯。
在一个实施方案中，脱溴步骤包括使式(III)化合物或盐与催化剂在碱存在下在包含非极性溶剂的反应介质中接触。在一方面，碱为碱金属链烷酸酯。另外，适合的脱溴条件的非限制性实例示出在实施例10的表10-A中。
在不受特定理论约束的情况下，在一些实施方案中，认为5-溴-3,6-二氯水杨酸化合物中的杂质(例如，含碘物质)会毒害催化剂；因此，它们可影响脱卤素作用的效率。通常，此类杂质可通过将黄橙色固体的5-溴-3,6-二氯水杨酸悬浮在有机溶剂例如二甲苯中来去除。所得的过滤的5-溴-3,6-二氯水杨酸固体可为基本上无色的并且在下一个步骤中有效地进行脱溴。然而，已发现通过先前所述的直接过滤方法(即，从发烟硫酸介质中直接过滤)获得的5-溴-3,6-二氯水杨酸化合物可直接用于脱卤素步骤而无需进一步处理。
VII.5-溴-2-羟基苯甲醛化合物的选择性氯化和脱溴作用
本公开还涉及一种用于由5-溴-2-羟基苯甲醛化合物制备3,6-二氯水杨酸化合物的替代性方法，如以下方案5所示的：
方案5
具体地说，本公开涉及用于由5-溴-2-羟基苯甲醛(即其中R1为氢的方案5的化合物)选择性制备3,6-二氯水杨酸的方法。
因此，在一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(VIII)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(VII)的化合物：
或其盐与氯化剂接触以提供式(VIII)化合物或盐；
其中R1为氢或C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(IX)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(VIII)的化合物：
或其盐与氯化剂接触以提供式(IX)化合物或盐；
其中R1为氢或C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(X)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(IX)的化合物：
或其盐与脱溴剂接触以提供式(X)化合物或盐；
其中R1为氢或C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(IV-1)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(X)的化合物：
或其盐与氧化剂接触以提供式(VI-1)化合物或盐；
其中R1为氢或C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(IV-1)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(IX)的化合物：
或其盐与脱溴剂接触以提供结构对应于式(X)的化合物：
或其盐；以及
使式(X)化合物或盐与氧化剂接触以提供式(IV-1)化合物或盐；
其中R1为氢或C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(IV-1)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(VIII)的化合物：
或其盐与氯化剂接触以提供结构对应于式(IX)的化合物：
或其盐；
使式(IX)化合物或盐与脱溴剂接触以提供结构对应于式(X)的化合物：
或其盐；以及
使式(X)化合物或盐与氧化剂接触以提供式(IV-1)化合物或盐；
其中R1为氢或C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(IV-1)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(VII)的化合物：
或其盐与第一氯化剂接触以提供结构对应于式(VIII)的化合物：
或其盐；
使式(VIII)化合物或盐与第二氯化剂接触以提供结构对应于式(IX)的化合物：
或其盐；
使式(IX)化合物或盐与脱溴剂接触以提供结构对应于式(X)的化合物：
或其盐；以及
使式(X)化合物或盐与氧化剂接触以提供式(IV-1)化合物或盐；
其中R1为氢或C1-6-烷基；并且
第一氯化剂和第二氯化剂可以是相同或不同的。
在涉及式(VII)、式(VIII)、式(IX)、以及式(X)化合物或盐的上述方法的某些实施方案中，R1为氢、甲基或乙基。在一方面，R1为氢或甲基。在另一方面，R1为甲基。在另一方面，R1为氢并且式(VII)、式(VIII)、式(IX)、以及式(X)的化合物的结构分别对应于式(VII-1)、式(VIII-1)、式(IX-1)、以及式(X-1)：
通常，用于对5-溴-2-羟基苯甲醛进行选择性氯化和脱溴的适合的方法条件对应于先前针对BDCSA方法1和BDCSA方法2的对应步骤所述的方法条件，除了另外说明之外。可使用一个广泛范围的氧化剂和氧化条件来将式(X)化合物转化为式(IV-1)化合物。适合氧化剂和氧化条件的实例描述于例如Richard C.Larock,Comprehensive Organic Transformations(Wiley-VCH Vertag GmbH 1999)中。
VIII.3,6-二氯水杨酸化合物转化为麦草畏
A.将3,6-二氯水杨酸化合物转化为麦草畏
如先前所述，如上所述制备的3,6-二氯水杨酸(例如，3,6-二氯水杨酸)可进一步被转化为麦草畏。
因此，在一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(V)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(II)的化合物：
或其盐与氯化剂在酸性反应介质中接触以提供式(III)化合物或盐：
或其盐；
对式(III)化合物或盐进行选择性脱溴以提供结构对应于式(IV)的化合物：
或其盐；
其中R1为氢或C1-6-烷基；R2为氢或C1-6-烷基；并且
其中所述方法进一步包括当式(IV)化合物不是麦草畏时将式(IV)化合物或盐转化为式(V)化合物或盐。
在某些实施方案中，R1为氢、甲基或乙基；并且R2为氢、甲基或乙基。在一方面，R1为氢或甲基；并且R2为氢或甲基。在另一方面，R1和R2各自为氢(即，式(II)化合物为5-溴水杨酸并且式(III)化合物为5-溴-3,6-二氯水杨酸)。在另一方面，R1和R2各自为甲基。在另一方面，R1和R2之一为氢，并且R1和R2中的另一个为甲基。
在文献中已报道了许多用于将3,6-二氯水杨酸转化为麦草畏的合成路径并且可采用任何适合的路径。例如，一种方法涉及对3,6-二氯水杨酸进行甲基化以提供3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(例如，通过用硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、或卤代甲烷诸如甲基氯、甲基溴或甲基碘进行处理来进行甲基化)，并且然后对3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的酯基团进行皂化(例如，皂化作用)以提供麦草畏，如以下方案6所示的：
方案6
另一种方法涉及对3,6-二氯水杨酸进行选择性甲基化以提供麦草畏，如以下方案7所示的：
方案7
在报道采用3,6-二氯水杨酸作为起始材料或麦草畏制备中的中间体的合成方法的不同出版物例如为以下：
(a)美国专利3,345,157报道了一种用于对3,6-二氯水杨酸进行甲基化以提供麦草畏的方法。
(b)美国专利4,161,611报道了一种用于对3,6-二氯水杨酸进行甲基化以提供麦草畏的方法。
(c)Matyakh等，“2-Methoxy-3,6-dichloro-benzoic acid,”Otkrytiya,Izobret.Prom.Obraztsy,Tovarnye,Znake 1973,50(18),177-178报道了一种用于对3,6-二氯水杨酸钠盐进行甲基化以提供麦草畏的方法。
(d)Zhang等，“Study on the O-Alkylation for 3,6-dichlorosalicylic Acid by Chloromethane,”Huangong Shikan 2002,16(12)45-48(Ch.)报道了对3,6-二氯水杨酸进行的提供麦草畏的O-烷基化。
(e)CN102942474A和CN 102838483A报道了一种用于使用氯甲烷对3,6-二氯水杨酸进行甲基化以提供麦草畏的方法。
(f)CN102125035B报道了一种用于使用碳酸二甲酯对3,6-二氯水杨酸进行甲基化以提供麦草畏的方法。
(g)中国专利申请CN1830942A报道了一种用于使用硫酸二甲酯对3,6-二氯水杨酸进行甲基化以提供麦草畏的方法。
(h)美国专利3,013,054报道了一种用于通过2,5-二氯苯酚中间体进行麦草畏制备的方法。
(i)Zhang等，“Synthesis of Herbicide Dicamba,”Nongyao 2002,41(11),13-14(Ch.)报道了一种用于通过2,5-二氯苯酚中间体进行麦草畏制备的方法。
(j)Zhang等，“Study on the Preparation of Dicamba,”Nongyao 2002,41(7),15-17(Ch.)报道了一种用于通过2,5-二氯苯酚中间体进行麦草畏制备的方法。
(k)Eckstein等，Przem.Chem.1979,58(10),533-536(Pol.)报道了一种用于通过2,5-二氯苯酚中间体进行麦草畏制备的方法。
在一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(V)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(II-1)的化合物：
或其盐与氯化剂在酸性反应介质中接触以提供结构对应于式(III-1)的化合物：
或其盐；
对式(III-1)化合物或盐进行选择性脱溴以提供结构对应于式(IV-1)的化合物：
或其盐；
对式(IV-1)化合物或盐进行甲基化以提供结构对应于式(IV-2)的化合物：
或其盐；以及
使式(IV-2)化合物或盐皂化以提供式(V)化合物或盐。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(V)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(II-1)的化合物：
或其盐与氯化剂在酸性反应介质中接触以提供结构对应于式(III-1)的化合物：
或其盐；
对式(III-1)化合物或盐进行选择性脱溴以提供结构对应于式(IV-1)的化合物：
或其盐；以及
对式(IV-1)化合物或盐进行选择性甲基化以提供式(V)化合物或盐。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(V)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(I-1)的化合物：
或其盐与溴化剂在包含硫酸的酸性反应介质中接触以提供结构对应于式(II-1)的化合物：
或其盐；
在没有首先从反应介质分离式(II-1)化合物或盐的情况下，使式(II-1)化合物或盐与第一氯化剂接触以提供结构对应于式(VI-1)的化合物：
或其盐；以及
使式(VI-1)化合物或盐与第二氯化剂接触以提供式(III-1)化合物或盐：
或其盐；其中第一氯化剂和第二氯化剂可以是相同或不同的；
对式(III-1)化合物或盐进行选择性脱溴以提供结构对应于式(IV-1)的化合物：
或其盐；
对式(IV-1)化合物或盐进行甲基化以提供结构对应于式(IV-2)的化合物：
或其盐；以及
使式(IV-2)化合物或盐皂化以提供式(V)化合物或盐。
在一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(V)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(I)的化合物：
或其盐与溴化剂在包含硫酸的酸性反应介质中接触以提供结构对应于式(II-1)的化合物：
或其盐；
在没有首先从反应介质分离式(II-1)化合物或盐的情况下，使式(II-1)化合物或盐与第一氯化剂接触以提供结构对应于式(VI-1)的化合物：
或其盐；以及
使式(VI)化合物或盐与第二氯化剂接触以提供式(III-1)化合物或盐：
或其盐；其中第一氯化剂和第二氯化剂可以是相同或不同的；
对式(III-1)化合物或盐进行选择性脱溴以提供结构对应于式(IV-1)的化合物：
或其盐；以及
对式(IV-1)化合物或盐进行选择性甲基化以提供式(V)化合物或盐。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(V)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(VII-1)的化合物：
或其盐与第一氯化剂接触以提供结构对应于式(VIII-1)的化合物：
或其盐；
使式(VIII-1)化合物或盐与第二氯化剂接触以提供结构对应于式(IX-1)的化合物：
或其盐；其中第一氯化剂和第二氯化剂可以是相同或不同的；
使式(IX-1)化合物或盐与脱溴剂接触以提供结构对应于式(X-1)的化合物：
或其盐；以及
使式(X-1)化合物或盐与氧化剂接触以提供结构对应于式(IV-1)的化合物：
或其盐；
对式(IV-1)化合物或盐进行甲基化以提供结构对应于式(IV-2)的化合物：
或其盐；以及
使式(IV-2)化合物或盐皂化以提供式(V)化合物或盐。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(V)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(VII-1)的化合物：
或其盐与第一氯化剂接触以提供结构对应于式(VIII-1)的化合物：
或其盐；
使式(VIII-1)化合物或盐与第二氯化剂接触以提供结构对应于式(IX-1)的化合物：
或其盐；其中第一氯化剂和第二氯化剂可以是相同或不同的；
使式(IX-1)化合物或盐与脱溴剂接触以提供结构对应于式(X-1)的化合物：
或其盐；以及
使式(X-1)化合物或盐与氧化剂接触以提供结构对应于式(IV-1)的化合物：
或其盐；以及
对式(IV-1)化合物或盐进行选择性甲基化以提供式(V)化合物或盐。
在以上刚刚描述的方法的替代性实施方案中，所述方法采用式(VII)、式(VIII)、式(IX)、以及式(X)化合物替代式(VII-1)、式(VIII-1)、式(IX-1)、以及式(X-1)化合物以提供式(IV)化合物，其中R2为氢。当R1不是甲基时，需要进一步转化式(IV)化合物或盐以提供式(V)化合物或盐。
B.5-溴-3,6-二氯水杨酸向麦草畏的转化
可选地，如上所述制备的5-溴-3,6-二氯水杨酸化合物(例如，5-溴-3,6-二氯水杨酸)可首先转化为对应的甲酯化合物。麦草畏通过对甲酯化合物(例如，3-溴-2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸甲酯)进行选择性脱溴，接着进行皂化来转化。
因此，在一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(V)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(III-1)的化合物：
或其盐与甲基化剂接触以提供结构对应于式(III-2)的化合物：
或其盐；
对式(III-2)化合物或盐进行选择性脱溴以提供结构对应于式(IV-2)的化合物：
或其盐；以及
使式(IV-2)化合物或盐皂化以提供式(V)化合物或盐。
因此，所述方法涉及对5-溴-3,6-二氯水杨酸化合物进行甲基化、选择性脱溴以及皂化来提供麦草畏，如以下方案8所示的：
方案8
在一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(V)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(II-1)的化合物：
或其盐与氯化剂在酸性反应介质中接触以提供结构对应于式(III-1)的化合物：
或其盐；
对式(III-1)化合物或盐进行甲基化以提供结构对应于式(III-2)的化合物：
或其盐；
对式(III-2)化合物或盐进行选择性脱溴以提供结构对应于式(IV-2)的化合物：
或其盐；以及
使式(IV-2)化合物或盐皂化以提供式(V)化合物或盐。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种用于制备结构对应于式(V)的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：
使结构对应于式(I-1)的化合物：
或其盐与溴化剂在包含硫酸的酸性反应介质中接触以提供结构对应于式(II-1)的化合物：
或其盐；
在没有首先从反应介质分离式(II-1)化合物或盐的情况下，使式(II-1)化合物或盐与第一氯化剂接触以提供结构对应于式(VI-1)的化合物：
或其盐；以及
使式(VI-1)化合物或盐与第二氯化剂接触以提供式(III-1)化合物或盐：
或其盐；其中第一氯化剂和第二氯化剂可以是相同或不同的；
对式(III-1)化合物或盐进行甲基化以提供结构对应于式(III-2)的化合物：
或其盐；
对式(III-2)化合物或盐进行选择性脱溴以提供结构对应于式(IV-2)的化合物：
或其盐；以及
使式(IV-2)化合物或盐皂化以提供式(V)化合物或盐。
当需要且适合时，在本申请所公开的每个实施方案中，所述方法可进一步包括纯化和/或分离所述方法中所采用的一种或多种中间体，之后所述方法的后一个步骤中使一种或多种中间体反应。例如，当需要且适合时，所公开的方法还可包括以下步骤中的一个或多个：(1)分离和/或纯化式(II)化合物或盐、(2)分离和/或纯化式(III)化合物或盐、(3)分离和/或纯化式(IV)化合物或盐、和/或(4)分离或纯化式(V)化合物或盐(即，麦草畏)。
IX.化合物
在另外的实施方案中，本公开涉及如上所述的方法中的新颖化合物。
在一个实施方案中，本公开涉及一种结构对应于式(III)的化合物：
或其盐，其中R1为氢或C1-6-烷基；并且R2为氢或C1-6-烷基。在一方面，R1为氢、甲基或乙基；并且R2为氢、甲基或乙基。在另一方面，R1为氢或甲基；并且R2为氢或甲基。在另一方面，R1和R2各自为氢。在另一方面，R1和R2各自为甲基。
在一个实施方案中，本公开涉及一种结构对应于式(III-1)的化合物：
或其盐。
在一个实施方案中，本公开涉及一种结构对应于式(III-2)的化合物：
或其盐。
如先前所讨论的，此类式(III)；式(III-1)；以及式(III-2)的化合物或盐例如适用作用于制备麦草畏的方法中的中间体。
在一个实施方案中，本公开涉及一种结构对应于式(IX)的化合物：
或其盐，其中R1为氢或C1-6-烷基。在一方面，R1为氢、甲基或乙基。在另一方面，R1为氢或甲基。在另一方面，R1为氢。
在一个实施方案中，本公开涉及一种结构对应于式(IX-1)的化合物：
或其盐。
如先前所讨论的，此类式(IX)和式(IX-1)化合物或盐例如适用作用于制备麦草畏的方法中的中间体。
X.实施例
提供以下示例性实施例以进一步说明本发明。
实施例1：分析方法
A.反相高效液相色谱(“RP-HPLC”)方法
在装备有二极管矩阵UV检测器的Agilent 1260Infinity Analytical-Scale LC/MS纯化系统上进行用于监控反应的RP-HPLC分析并且在315nm处监控。柱为Agilent Poroshell 120C-18EC，4.6x50mm，2.7微米，具有柱前滤膜。以2mL/分钟流动相水(0.05％三氟乙酸)和乙腈的流速进行RP-HPLC，如以下表1-A中所述：
表1-A：RP-HPLC方法
B.核磁共振方法
核磁共振分析在Bruker 600MHz仪器上进行。按需要使用来自Cambridge Isotope Laboratories,Ltd.的氘化溶剂，包括甲醇-d4、氯仿-d和二甲基亚砜-d6。
实施例2：5-溴水杨酸的制备
将水杨酸(6.0g，43.47mmol)和浓硫酸(98％，21.5mL)装入到250mL三颈烧瓶中，该烧瓶装备有温度探针、加热套、顶置搅拌器、以及用于特氟龙针/注射泵递送溴的入口。开始搅拌以溶解水杨酸，其轻微放热。一旦混合物达到环境温度，就将稍微过量的溴装载到注射器中，以确保在5分钟内递送0.575当量。在加入溴后快速搅拌溶液，观察到轻微放热。一旦完成添加，就将反应混合物再搅拌五分钟之后加热至60℃，这需要约15分钟。将反应混合物在60℃下搅拌总计60分钟，然后使其冷却至环境温度。将冰水(约100g)缓慢添加到反应混合物中，这引起白色固体形成。在冰水添加期间，温度从约50℃升高至60℃。将反应混合物在冰浴中冷却至10℃，然后通过烧结玻璃漏斗过滤。用4x 30mL冷水洗涤沉淀物，在每次提取水洗涤物之前重新悬浮滤饼。将滤饼空气干燥30分钟，然后在真空中干燥(55℃)过夜，以获得呈白色固体的标题化合物(8.7g，92％)。RP-HPLC(315nm)和1H NMR(600MHz,DMSO-d6)表明粗物质具有以下组成：5-溴水杨酸(96％)、3-溴水杨酸(0.4％)和3,5-二溴水杨酸(3.5％)。
5-溴水杨酸的分析数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.9-10.9,7.85,7.65,6.95。LCMS(ESI)m/z 214.9(M-H)。
实施例3：5-溴水杨酸的制备(替代性条件)
如实施例2所述用溴分子溴化水杨酸，除了试剂当量和加热时间以及在溴添加完成时的温度根据以下表3-A所指示地变化之外。表3-A还报道了存在于所得粗物质中的水杨酸(“SA”)、3-溴水杨酸(“3-Br-SA”)、5-溴水杨酸(“5-Br-SA)、以及3,5-二溴水杨酸(“3,5-Br2-SA”)，如由RP-HPLC峰面积所测定的(所述峰面积使用以下相应分析物的响应因子来调整)。
表3-A
表3-A中参考的条件A、B和C更充分地描述于以下表3-B中。
表3-B
实施例4：使用次氯酸钠制备5-溴-3,6-二氯水杨酸
将5-溴水杨酸(1.0g，4.6mmol)溶解于2.5M氢氧化钠(3.7mL)中。将所得溶液在冰浴中冷却至0℃，此时逐滴添加12重量％的次氯酸钠(4.6mL)。一旦完成添加，就逐滴加入浓HCl直到混合物变浑浊为止。将反应物升温至40℃，持续5小时。取出等分试样的反应混合物并且通过RP-HPLC进行分析，结果表明当与已知标准物相比时主要产物为5-溴-3-氯水杨酸。在40℃加热过夜同时另外加入4.6mL12重量％次氯酸钠溶液(4.6mL)并不会产生所希望的5-溴-3,6-二氯水杨酸。
实施例5：使用三氯异氰脲酸的浓硫酸溶液制备5-溴-3,6-二氯水杨酸
将5-溴水杨酸(1.0g，4.6mmol)溶解在浓硫酸(98％，10mL)中，这引起温和放热。加入碘(25mg，0.1mmol)，并且将反应混合物冷却至0℃。加入三氯异氰脲酸(0.440g，1.90mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌一小时。取出等分试样的反应混合物并且通过RP-HPLC进行分析，结果表明当与已知标准物相比时主要产物为5-溴-3-氯水杨酸。加入另外的三氯异氰脲酸(0.440g，1.90mmol)，并且将反应混合物升温至环境温度持续一小时，接着升温至40℃持续一小时，并且最后升温至70℃持续两小时。取出等分试样的反应混合物并且通过RP-HPLC进行分析。仍存在5-溴-3-氯水杨酸，以及两种极性较大组分和一种极性较小组分。将反应混合物倒入碎冰中并且用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩以获得黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)显示四种化合物的混合物：5-溴-3-氯水杨酸、5-溴-3,6-二氯水杨酸、3,5,6-三氯水杨酸、以及一种结构未知的化合物，比率为20:35:20:25。
实施例6：使用三氯异氰脲酸的发烟硫酸(发烟硫酸(Fuming Sulfuric Acid))溶液制备5-溴-3,6-二氯水杨酸
将碘(29mg，0.115mmol)悬浮在20％发烟硫酸(50mL)中并且将所得混合物在环境温度下搅拌五分钟，此时加入5-溴水杨酸(5.00g，23.04mmol)。用冰浴冷却所得悬浮液，直到达到5℃的内部温度。一次性加入固体形式的三氯异氰脲酸(7.74mmol)。移除冷去浴并且使反应混合物在75分钟时段内自身加热至30℃的温度。在初始移除冷却浴之后，将所得反应混合物再次置于冷却浴中，并且加入碘(88mg，0.346mmol)和三氯异氰脲酸(7.74mmol)。将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物用冰浴冷却至5℃并且然后缓慢倒入到碎冰中。将反应混合物水溶液提取到乙酸乙酯(2x 100mL)。将合并的有机层通过硅藻土垫过滤，以去除不溶性物质。将所得滤液用盐水、NaHSO3溶液(10mL)洗涤，将其干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。对一部分所得固体(2.0g)进行反向色谱法(含0.1％TFA的水:乙腈)，以获得呈褐色结晶固体的所需产物(0.730g)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.8-10.0(br s,2H),7.91(s,1H)；ESI-MS m/z 284.9(M+H)。
实施例7：使用发烟硫酸中的三氯异氰脲酸制备5-溴-3,6-二氯水杨酸(替代性条件)
如实施例6所述，使用三氯异氰脲酸(90，Occidental Chemical Corporation)和催化性碘对5-溴水杨酸进行二次氯化，除了反应条件根据以下表7-A所指示地进行改变之外。表7-A还报道了5-溴-3,6-二氯水杨酸在不同条件下的产率。
表7-A
*BSA：5-溴水杨酸；BDCSA：5-溴-3,6-二氯水杨酸；TCICA：三氯异氰脲酸
**产率基于在315nm处的RP-HPLC峰值积分。
***产率基于在粗分离产物的1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)谱图中的芳基信号的积分。
实施例8：使用氯气制备5-溴-3,6-二氯水杨酸
将碘(30mg，0.118mmol)和5-溴水杨酸(12.0g，55.3mmol)悬浮在发烟硫酸(120mL)中，并且将所得悬浮液用冰浴冷却，直到达到10℃内部温度为止。移除冰浴，并且将氯气鼓泡到反应混合物中，持续10小时。在两小时后，再添加30mg(0.118mmol)碘。在环境温度下3.5小时后，混合物变得均匀。在环境温度下将氯气鼓泡到混合物中10小时后，所述混合物变成悬浮液。停止搅拌并使沉淀下沉。从沉淀中倾析出发烟硫酸。用冰水洗涤沉淀物并且在真空中干燥以获得9.9g灰白色固体。将发烟硫酸倒入碎冰(约700g)中并且用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩以获得4.7g灰白色固体。将此固体与以上固体沉淀物合并，以获得呈灰白色固体的14.6g(92％)标题化合物。对固体进行的RP-HPLC和1H NMR表明约85％的纯度水平。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.8-10.0(br s,2H),7.91(s,1H)；ESI-MS m/z 284.9(M+H)。
实施例9：3,6-二氯水杨酸的制备
在环境温度下将含有冰醋酸(80mL)中的5-溴-3,6-二氯水杨酸(5.0g，18mmol)、乙酸钠(1.50g，18.5mmol)和10％Pd/C(50％水含量，250mg)的混合物氢化(1个大气压)16小时。将催化剂通过硅藻土过滤并且用乙酸洗涤。将溶液在真空中浓缩。将剩余固体分配在1.0MHCl溶液与乙酸乙酯之间。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩，以获得3.5g(97％)白色固体。粗物质的RP-HPLC和1H NMR(600MHz,DMSO-d6)表明约90％的纯度，剩余物质为未反应的起始物质(约3％)和3-氯水杨酸(7％)。3,6-二氯水杨酸的分析数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)14.5-13.5,7.34,6.77；LCMS(ESI)m/z 204.7(M-H)。
实施例10：3,6-二氯水杨酸的制备(替代性条件)
如实施例9所述对5-溴-3,6-二氯水杨酸进行氢化脱溴以提供3,6-二氯水杨酸，除了反应条件根据以下表10-A进行改变之外。表10-A还报道了3,6-二氯水杨酸在不同条件下的产率。
表10-A
实施例11：5-溴-3-氯水杨酸的制备
将浓硫酸(98％，50mL)装入到三颈圆底烧瓶中，所述烧瓶装备有温度探头和机械搅拌器。将溶液在冰浴中冷却同时搅拌，直到达到5℃的内部温度为止。然后分批加入水杨酸(15.0g，109mmol)，同时将内部温度保持低于10℃。然后通过剩余的颈口将特氟龙针/注射泵的入口附接至反应烧瓶，以用于递送溴。在30分钟内缓慢加入溴(3.2mL，62mmol)，在此期间将混合物保持低于10℃。在完成添加之后，移除冰浴并且用加热套代替。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟并且然后将其加热至40℃，持续另外30分钟。反应混合物的RP-HPLC UV跟踪表明形成5-溴水杨酸且没有水杨酸剩余。用浓硫酸(98％，151mL)稀释反应混合物。在40℃下将氯气通过气体分配管鼓泡到反应混合物中。在2.5小时后，RP-HPLC UV跟踪表明剩余5-溴水杨酸小于反应混合物的1％。将反应混合物冷却至5℃，并且然后缓慢倒在碎冰上，以形成固体沉淀。将所得沉淀过滤并且将所过滤固体溶解在乙酸乙酯中。将有机溶液用水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，以获得黄色固体。将粗固体在55℃的真空炉中进一步干燥15小时，以获得呈黄色固体的标题化合物(26g，95％)。固体的RP-HPLC UV跟踪表明粗物质具有以下组成：5-溴-3-氯水杨酸(90％)、3,5-二溴水杨酸(9％)和3-溴水杨酸(1％)。
实施例12：5-溴-3,6-二氯水杨酸的制备
将发烟硫酸(20％，125mL)置于250mL三颈圆底烧瓶中，所述烧瓶装备有插入到氢氧化钠碱浴中以俘获过量氯的顶置式搅拌器、温度探头、气体分配管和玻璃出口管。将所述溶液在冰水浴中冷却以达到5℃的内部温度。加入5-溴-3-氯水杨酸(25g，100mmol)和碘(190mg，0.75mmol)，并且将反应混合物在5℃下搅拌同时通过分配管鼓泡氯气。在15分钟后，移除冰浴并使反应混合物升温至环境温度。在1.5小时后，将反应混合物用油浴加热至33℃。在33℃下3小时后，将另一部分碘(190mg，0.75mmol)加入到反应混合物中。在所述过程期间，将氯鼓泡到反应混合物中，持续总计5.5小时。在5.5小时后停止加热和氯添加并且将反应混合物用冰浴冷却至5℃。将反应混合物倒入到碎冰(约1200g)中同时剧烈混合，并且用乙酸乙酯(1x300mL，3x 200mL)提取。将合并的有机层用水(3x 100mL)、盐水(1x 100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以获得黄色粉末。将粗产物在己烷(100mL)中研磨，以获得呈灰白色粉末的标题化合物(26g，92％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)表明所述物质具有约81％的纯度。
实施例13：5-溴-3,6-二氯水杨酸的制备(替代性条件)
将浓硫酸(96％，145mL)装入到1000mL三颈圆底烧瓶中，所述烧瓶装备有温度探头和机械搅拌器。将溶液在冰浴中冷却同时搅拌，直到达到5℃的内部温度为止。然后分批加入水杨酸(30.0g，217mmol)，同时将内部温度保持低于10℃。然后通过所述烧瓶剩余的颈口将特氟龙针/注射泵的入口附接至反应烧瓶，以用于递送溴。在30分钟内缓慢加入溴(6.12mL，119mmol)，在此期间将反应混合物保持低于10℃。在完成添加并移除冰浴后，使反应混合物升温至环境温度并且将其再搅拌30分钟。在消耗掉水杨酸(如通过RP-HPLC监控)后，移除特氟龙针/注射泵。将真空(25至30mmHg)施加于反应容器，以去除过量的溴。在反应容器与用于清除溴的真空之间使用5％亚硫酸氢钠水溶液的在线捕集器。将反应混合物在真空下搅拌约1小时，在此期间混合物最初的橙色变为淡黄色，这表明已去除过量溴。
用气体入口/出口系统替换真空管线，所述系统由用于引入氯气的分配管和连接至过量氯的碱性捕获物(5％NaOH溶液)的单独针/管出口组成。在环境温度下将氯气鼓泡至反应混合物中，持续最初30分钟，并且然后将所得混合物加热至45℃。将氯持续鼓泡到反应混合物中，持续总计18小时，同时将温度维持在45℃下。在氯化9小时后，将另外的浓硫酸(96％，32mL)一次性加入到反应混合物中。
用加料漏斗替换上述气体入口/出口系统，并且将反应混合物冷却至5℃。在45分钟内通过所述加料漏斗以使得内部温度保持低于20℃的速率添加发烟硫酸(65％发烟硫酸，141mL)。在添加结束后，反应溶剂由约20％发烟硫酸组成。将所述加料漏斗转换成气体入口/出口系统。添加碘结晶(827mg，3.36mmol)并且将氯气连续鼓泡到混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，接着在35℃下加热6小时。
将反应物冷却至5℃并且用加料漏斗替换气体入口/出口系统。将硫酸水溶液(75％，174mL)逐滴添加到反应混合物中。在加入约80mL硫酸水溶液之后，初始非均匀反应混合物变得几乎均匀。在加入约85mL硫酸水溶液后，有气体释放并且固体开始从反应混合物中沉淀，伴随着一些泡沫。通过减慢硫酸的添加速率来使起泡沫最小化。一旦起泡沫减退，就以使得内部温度保持低于10℃的速率添加其余的硫酸水溶液。反应溶剂由约95％硫酸组成。
移除所述加料漏斗，并且将非均匀反应物通过多孔过滤器漏斗(粗孔隙)过滤。用硫酸水溶液(75％，100mL)洗涤沉淀物并且在真空下干燥至恒定重量。将沉淀悬浮在5℃冷水(100mL)中并且用乙酸乙酯(300mL)提取。用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩以获得呈灰白色固体的标题化合物(49g，79％)。RP-HPLC和1H NMR(600MHz,DMSO-d6)证实所获得的物质为5-溴-3,6-二氯水杨酸，其纯度为88％。
实施例14：3,6-二氯水杨酸的制备
将冰醋酸(140mL)和乙酸乙酯(140mL)的1:1比率溶剂混合物中的5-溴-3,6-二氯水杨酸(通过RP-HPLC测得的纯度为88％)(20.0g,70mmol)、乙酸钠(6.0g，74mmol)和5％Pd/C(50％水含量，8.9g)装入到1000mL圆底烧瓶中。将所述混合物置于真空(25至30mmHg)下，接着用氢气吹扫。将混合物氢化(1个大气压)，同时在环境温度下剧烈搅拌4小时。将所得混合物置于真空/吹扫(N2)循环下3次，通过硅藻土过滤并且用甲醇洗涤。将滤液在真空中浓缩。将剩余物质分配在1.0M HCl溶液(200mL)与乙酸乙酯(200mL)之间，并且用乙酸乙酯(50mL)提取水层。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以获得呈灰白色固体的粗3,6-二氯水杨酸(14g，95％)，其通过RP-HPLC测得的纯度为78％。
将粗3,6-二氯水杨酸(21.1g，107mmol)悬浮在500mL圆底烧瓶中的邻二甲苯(85mL)中。将混合物加热至80℃，持续5小时，同时剧烈搅拌。将悬浮液冷却至环境温度，并且过滤出固体沉淀。将所述沉淀用己烷洗涤并且在真空中干燥，以获得呈白色固体的标题化合物(16.0g，77％)。RP-HPLC和1H NMR(600MHz,DMSO-d6)证实所需物质为3,6-二氯水杨酸，其纯度为98％。
实施例15：3,6-二氯水杨酸的制备
将由乙酸乙酯(35mL)和水(7mL)组成的两相溶剂混合物中的5-溴-3,6-二氯水杨酸(通过RP-HPLC测得的纯度为85％)(10.0g,35.0mmol)和5％Pd/C(50％水含量，2.2g)装入到100mL圆底烧瓶中。将所述混合物置于真空(25至30mmHg)下，接着用氢气吹扫。将混合物氢化(1个大气压)，同时在环境温度下剧烈搅拌。在搅拌1小时后，通过注射器加入第一批氢氧化钠水溶液(2.5M，7.0mL)。在搅拌2小时后，加入另一份氢氧化钠水溶液(2.5M，5.0mL)。在总共搅拌3小时后，将所得混合物置于真空/吹扫(N2)循环下3次。将催化剂过滤并用水(5mL)和乙酸乙酯(25mL)洗涤。将滤液转移到分液漏斗，并且将各层分离。将有机层用盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以获得呈灰白色固体的粗3,6-二氯水杨酸(6.70g，93％)，其通过RP-HPLC测得的纯度为84％。
实施例16：5-溴-3,6-二氯水杨酸的制备(使用一氯化碘催化剂)
将发烟硫酸(20％，30mL)置于100mL三颈圆底烧瓶中，所述烧瓶装备有插入到氢氧化钠碱浴中以俘获过量氯的顶置式搅拌器、温度探头、气体分配管和玻璃出口管。将所述溶液在冰水浴中冷却以达到5℃的内部温度。加入5-溴-3-氯水杨酸(6g，24mmol)和一氯化碘(18μL，0.36mmol)，并且使混合物升温至环境温度同时通过分配管鼓泡氯气。在一小时后，将反应混合物用油浴加热至35℃。在4小时后停止加热和氯添加并且将反应混合物用冰浴冷却至5℃。将混合物倒入到碎冰中同时剧烈混合，并且用乙酸乙酯(4x 100mL)提取。将合并的有机层用水(3x 100mL)、盐水(1x 50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以获得呈黄橙色粉末的标题化合物(6.44g，94％)。RP-HPLC分析表明所获得的5-溴-3,6-二氯水杨酸物质具有82％的纯度。
实施例17：5-溴-3,6-二氯水杨酸的制备(2.25M水杨酸有效负荷)
将浓硫酸(98％，129mL)装入到500mL四颈圆底烧瓶中，所述烧瓶装备有温度探头和机械搅拌器。将溶液在冰浴中冷却同时搅拌，直到达到3℃的内部温度为止。然后分批加入水杨酸(40.0g，290mmol)，同时保持内部温度低于10℃。在30分钟内缓慢加入溴(8.02mL，157mmol)，在此期间将反应混合物保持低于10℃。在完成溴的添加并移除冰浴后，使反应混合物升温至环境温度并且将其再搅拌30分钟。在水杨酸消耗(通过RP-HPLC监控)后，将反应容器置于真空下，以去除过量的溴。将反应混合物在真空下搅拌约1.5小时，在此期间混合物的颜色从最初的橙色变为淡黄色。
在将反应混合物冷却至3℃之后，通过加料漏斗逐滴加入发烟硫酸(65％发烟硫酸，45mL)，同时将内部温度保持低于10℃。所得混合物变得均匀，硫酸的最终浓度为约99.5％。通过气体入口分配管将氯气鼓泡到反应混合物中。通过将过量氯气释放到附接至气体出口分配管的气球中来维持假封闭反应系统。通过将过量氯气释放到氢氧化钠水溶液碱性捕获物来将气球每小时排空一次。将所得混合物在35℃下加热8小时，接着再加热至40℃，持续3小时。在停止鼓泡氯气和加热后，将混合物冷却至3℃。
通过加料漏斗逐滴添加发烟硫酸(65％发烟硫酸，82mL)，同时保持内部温度低于20℃。在添加结束后，反应溶剂由约25％发烟硫酸组成。添加碘结晶(550mg，2.2mmol)并且通过入口/出口气体分配管将氯气鼓泡到混合物中。将反应混合物在35℃下加热4小时，同时不断搅拌。将浓稠反应混合物冷却至5℃，并且通过加料漏斗将硫酸水溶液(79％，153mL)逐滴加入到反应混合物中，同时将内部温度保持低于15℃。在加入约40mL硫酸水溶液后，观察到HCl气体的释放并且初始非均匀反应混合物变成几乎均匀的鲜橙色溶液。在加入60mL硫酸水溶液后观察到剧烈的鼓气泡和起泡沫，并且在整个添加过程中出现出现始终起泡沫。在添加结束后，反应溶剂由约95.5％硫酸组成。
多孔过滤器漏斗(粗孔隙)过滤反应混合物。用硫酸水溶液(79％，1x 200mL，1x 100mL)洗涤沉淀物并且在真空(约30mmHg)下干燥一小时。将固体悬浮在5℃冷水(400mL)中并且搅拌45分钟。将过滤的固体用1％HCl水溶液(1x 200mL，1x 100mL)洗涤并且在真空(约30mmHg)下干燥超过12小时。将固体溶解在乙酸乙酯(400mL)中并且将溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得固体在高真空下干燥约一小时，以获得呈淡黄色粉末的标题化合物(66.6g，80.3％)。RP-HPLC分析表明所获得的5-溴-3,6-二氯水杨酸具有83％的纯度。
实施例18：5-溴-3,6-二氯水杨酸的制备(SO3/水杨酸摩尔比率)
实验18.1：使用具有1.5M浓度的20％发烟硫酸的反应介质和0.1当量作为第二次氯化步骤的催化剂的I2重复实施例13所述的程序。在实验18.1中反应介质的SO3与水杨酸的摩尔比率为6.3。
实验18.2：使用具有2.25M浓度的20％发烟硫酸的反应介质和1.5mol％作为第二次氯化步骤的催化剂的I2重复实施例13所述的程序。在实验19.2中反应介质的SO3与水杨酸的摩尔比率为3.8。在5-溴-3-氯水杨酸的第二次氯化期间，实验18.2未能产生5-溴-3,6-二氯水杨酸。
实验18.3：使用具有2.25M浓度的25％发烟硫酸的反应介质和0.75mol％作为第二次氯化步骤的催化剂的I2重复实施例17所述的程序。在实验18.2中反应介质的SO3与水杨酸的摩尔比率为5.3。
实验18.1、18.2和18.3的结果被提供在以下表18-A中并且表明在反应介质中大体上需要至少约4.0或更大的SO3/水杨酸摩尔比率，以通过第二次氯化将5-溴-3-氯水杨酸适当转化成5-溴-3,6-二氯水杨酸。
表18-A：SO3/水杨酸摩尔比率的作用(第二次氯化反应)
实施例19：5-溴-3,6-二氯水杨酸的制备(使用分离的5-溴-3-氯水杨酸)
将浓硫酸(98％，145mL)装入到1000mL四颈圆底烧瓶中，所述烧瓶装备有温度探头和机械搅拌器。将溶液在冰浴中冷却同时搅拌，直到达到3℃的内部温度为止。然后分批加入水杨酸(40.0g，290mmol)，同时保持内部温度低于10℃。在30分钟内缓慢加入溴(7.88mL，154mmol)，在此期间将反应混合物保持低于10℃。在完成溴的添加并移除冰浴后，使反应混合物升温至环境温度并且将其再搅拌30分钟。在水杨酸消耗(通过RP-HPLC监控)后，将反应容器置于真空下，以去除过量的溴。将反应混合物在真空下搅拌约1小时，在此期间混合物的颜色从最初的橙色变为灰白色。
将反应混合物冷却至4℃后，通过气体入口分配管将氯气(78.1g，1101mmol)鼓泡到反应混合物中。通过将过量氯气释放到附接至气体出口分配管的气球中来维持假封闭反应系统。通过将过量氯气释放到氢氧化钠水溶液碱性捕获物来将气球每小时排空一次。将所得混合物在1小时内升温至40℃，接着在40℃下加热另外4.5小时。在反应期间，反应混合物变成基本上非均匀的，因为新形成的5-溴-3-氯水杨酸从反应混合物中沉淀。在停止鼓泡氯气和加热后，将混合物冷却至环境温度。将固体从反应混合物中过滤。用浓硫酸(98％，30mL)洗涤过滤的固体并且在真空(约30mmHg)下干燥以提供呈白色固体湿滤饼形式的粗5-溴-3-氯水杨酸产物(77.1g)。
将一部分粗产物(30g)分配在水(200mL)和乙酸乙酯(100mL)的混合物中，并且用另一份乙酸乙酯(1x 100mL)提取水层。将合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所得固体在高真空下干燥以获得呈白色固体的标题化合物(23.0g)，其质量回收产率为76.7％。固体的RP-HPLC UV跟踪表明粗物质具有以下组成：5-溴-3-氯水杨酸(81.1％)、5-溴水杨酸(12.0％)、3,5-二溴水杨酸(5.3％)以及3,5-二氯水杨酸(1.7％)。
将20％发烟硫酸(129mL)置于1000mL四颈圆底烧瓶中，所述烧瓶装备有温度探头和机械搅拌器。将溶液在冰浴中冷却同时搅拌，直到达到3℃的内部温度为止。加入发烟硫酸(65％发烟硫酸，22mL)，以使反应介质由约25％发烟硫酸组成。将粗5-溴-3-氯水杨酸产物如上所述分离为湿滤饼形式(47g)(即，含有约36g的粗5-溴-3-氯水杨酸，144mmol)，将其分批添加到所制备的25％发烟硫酸溶液中，同时将内部温度保持低于15℃。加入碘结晶(273mg，1.1mmol)并且通过入口/出口气体分配管将氯气(19.8g，279mmol)鼓泡到混合物中。将反应混合物在35℃下加热3.5小时，同时不断搅拌。将浓稠反应混合物冷却至3℃，并且过滤。用浓硫酸(98％，2x 100mL)、硫酸溶液(75％，1x 100mL)和水(1x 100mL)洗涤所过滤的固体。由浓硫酸洗涤滤液形成另外的固体并且将其过滤。用硫酸溶液(75％，1x 50mL)和水(1x 50mL)洗涤所得的过滤的固体。将合并的固体在高真空下干燥过夜，以获得呈白色粉末的标题化合物(32.5g，70％)。RP-HPLC分析表明所获得的5-溴-3,6-二氯水杨酸具有89％的纯度。
使通过上述直接过滤所制备的5-溴-3,6-二氯水杨酸进行脱溴反应。用实施例15所述的程序以乙酸乙酯和水的4:1混合物进行反应。获得所需的3,6-二氯水杨酸产物而无需另外的粗5-溴-3,6-二氯水杨酸过程。
实施例20：5-溴-3,6-二氯水杨酸的制备(分离或不分离5-溴-3-氯水杨酸)
实验20.1：重复实施例17所述的程序，其中用于第二次氯化的酸性反应介质被改变为在形成5-溴-3-氯水杨酸而未从第一次氯化中分离5-溴-3-氯水杨酸产物后提供包含25％发烟硫酸的酸性反应介质。
实验20.2：提供实施例19所述的同一实验，其中来自第一次氯化的5-溴-3-氯水杨酸产物被分离并且置于用于第二次氯化的包含25％发烟硫酸的酸性反应介质。
实验20.1和20.2的结果被提供在以下表20-A中并且表明5-溴-3-氯水杨酸的分离可提高来自第二次氯化的5-溴-3,6-二氯水杨酸的纯度。
表20-A：使用5-溴-3,6-二氯水杨酸的纯度比较(分离或未分离5-溴-3-氯水杨酸)
实施例21：5-溴-3,6-二氯水杨酸的制备(氯气当量)
氯气的当量可通过在顶部回收未反应的氯气并将其再循环回到反应介质中来控制。在反应期间使用的氯气的量可通过在反应之前和之后称量氯气罐来测量。
实验21.1：重复实施例8所述的程序，除了将反应温度保持在33℃下并且使用1.5摩尔％的碘催化剂将5-溴-水杨酸转化为5-溴-3,6-二氯水杨酸之外。
实验21.2：重复实施例12所述的程序以将5-溴-3-氯水杨酸转化为5-溴-3,6-二氯水杨酸。
实验21.3：重复实施例17所述的程序以将5-溴-水杨酸转化为5-溴-3,6-二氯水杨酸。
实验21.4：重复实施例17所述的程序以将5-溴-水杨酸转化为5-溴-3,6-二氯水杨酸。
实验21.5：提供实施例19所述的同一实验以将5-溴-水杨酸转化为5-溴-3,6-二氯水杨酸。
实验21.1、21.2、21.3、21.4、以及21.5的结果被提供在以下表21-A中并且表明总氯当量被控制为与5-溴-水杨酸相关的约2.0至约6.0当量，以将5-溴-水杨酸转化为5-溴-3,6-二氯水杨酸。
表21-A：氯气当量
实施例22：3-溴-2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
将通过RP-HPLC测得的纯度为81％的5-溴-3,6-二氯水杨酸(32g,112mmol)溶解在丙酮(340mL)中，接着加入无水碳酸钾(38.6g，280mmol)和硫酸二甲酯(24.6mL，258mmol)。将所得反应混合物加热回流2小时。将混合物冷却至环境温度并且过滤。用丙酮洗涤所过滤的固体并且将合并的有机滤液浓缩。将所得棕色油分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠中。将有机层用无水硫酸镁干燥并且浓缩以获得呈棕色油的标题化合物(38g)。RP-HPLC分析表明所获得的粗3-溴-2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸甲酯具有85％的纯度并且包含过量的硫酸二甲酯。
它可通过真空蒸馏进行纯化。将粗3-溴-2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸甲酯(38g)置于烧瓶中并且加热至50℃。将短维格罗分馏柱和蒸馏头附接至系统并且施加真空(～2-3mmHg)。将混合物加热至100℃，以首先去除过量硫酸二甲酯，并且然后加热至180℃。收集级分同时将烧瓶中剩余的油从180℃加热至270℃。RP-HPLC分析和1H NMR表明蒸馏的、几乎无色的油为所需3-溴-2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸甲酯产物(31g，88％)，其纯度为81％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.3(s,1H),4.0(s,3H),3.9(s,3H)。
实施例23：2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
将由乙酸异丙酯(17mL)和水(4mL)组成的两相溶剂混合物中的3-溴-2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸酯(通过RP-HPLC测得的纯度为81％)(5.0g,15.9mmol)和5％Pd/C(50％水含量，1.0g)装入到100mL圆底烧瓶中。将所述混合物置于真空(25至30mmHg)下，接着用氢气吹扫。将混合物氢化(1个大气压)，同时在环境温度下剧烈搅拌1.5小时。在3-溴-2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸酯消耗(通过RP-HPLC监控)后，将催化剂过滤并用水(5mL)和乙酸乙酯(25mL)洗涤。将滤液转移到分液漏斗，并且将各层分离。用乙酸乙酯提取水层，并将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，以获得呈黄色固体的粗2,5-二氯-6-甲氧基苯甲酸甲酯(3.5g，91％)，其纯度为71％。ESI-MS m/z 235(M+H)。
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实施例24至实施例27描述了由5-溴-3-氯-2-羟基苯甲醛进行的3,6-二氯-2-羟基苯甲酸(其可进一步转化为买麦草畏)的制备，如以下所示方案所述：
实施例24：5-溴-3-氯-2-羟基苯甲醛的制备
将5-溴-2-羟基苯甲醛(5.0g，24.9mmol)溶解在乙酸(100mL)中。将氯气连续鼓泡到溶液中，同时在环境温度下搅拌4小时。在真空中去除大部分乙酸并且将固体分配在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中。将有机层用水(1x 50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以获得标题化合物(5.4g，93％)。5-溴-3-氯-2-羟基苯甲醛：1H(300MHz,CDCl3)11.20,9.84,7.7,7.6。
实施例25：3-溴-2,5-二氯-6-羟基苯甲醛的制备
将5-溴-3-氯-2-羟基苯甲醛(2.0g，8.5mmol)溶解在发烟硫酸(20％，50mL)中。加入碘(0.03g，0.12mmol)并且将所得溶液在35℃下搅拌24小时，同时将氯气鼓泡到溶液中。将反应混合物倒入到碎冰(约100g)中，并且用乙酸乙酯(3x 100mL)提取所得悬浮液。在用无水硫酸钠干燥后，在真空中去除溶剂，以获得标题产物(1.7g，73％)。3-溴-2,5-二氯-6-羟基-苯甲醛的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.2,10.3,8.2。
实施例26：3,6-二氯-2-羟基苯甲醛的制备
将3-溴-2,5-二氯-6-羟基苯甲醛(1.0g，3.7mmol)、乙酸钾(0.38g，3.9mmol)和Pd/C(5％，0.1g)加入到乙酸(25mL)中。在真空下吹扫系统后，将混合物在氢气(1个大气压)下搅拌18小时。将反应混合物经硅藻土过滤并且在真空中去除大部分乙酸。将固体分配在乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)中。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以获得呈黄色固体的标题产物(0.46g，65％)。3,6-二氯-2-羟基苯甲醛的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.1,10.3,7.8,7.1。
实施例27：3,6-二氯-2-羟基苯甲酸的制备
将3,6-二氯-2-羟基苯甲醛(0.050g，0.26mmol)、氨基磺酸(0.035g，0.37mmol)和磷酸二氢钠(0.12g，1.0mmol)溶解在二噁烷(2mL)和水(1mL)的混合物中。将混合物冷却至0℃，并且添加水(0.2mL)中的三水合亚氯酸钠(0.04g，0.3mmol)。移除冷浴，并将混合物在环境温度下搅拌一小时。在真空中去除大部分溶剂并且用水(10mL)稀释浓缩物。将溶液的pH用浓盐酸调节至pH＝约1并且用乙酸乙酯(2x 10mL)提取。将提取物用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以获得呈灰白色固体的标题产物(0.047g，88％)。RP-HPLC和1H NMR分析证实所获得的物质为3,6-二氯-2-羟基苯甲酸。
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