作为RORc调节剂的酮-咪唑并吡啶衍生物的制作方法
【专利说明】作为RORc调节剂的酬-咪性并P比暗衍生物 发明领域
[0001 ]本发明设及调节类视黄醇(retinoid)-受体相关的孤儿受体R0Rc(R0R 丫）的功能 的化合物和此类化合物用于治疗自身免疫疾病的用途。
[0002] 发明背景
[0003] T辅助17细胞(化17)是白细胞介素（IU-17分泌型CD4巧细胞，其设及自身免疫疾 病例如类风湿性关节炎、易激性肠病、银屑病、银屑病性关节炎和脊椎关节炎 (spondyloa;rth;ridities)的发病。视黄酸(retinoic acid)-相关的孤儿受体丫（R0R 丫或 RORc)被认为是Thl7细胞分化所必需的转录因子。RORc是包括RORa(RORa)和R0祕(RORb)的 核激素受体亚家族的孤儿成员。RORc通过作为单体结合至DNA控制基因转录。已提出RORc的 选择性调节作为发现和开发化17细胞相关的自身免疫疾病的路径。
[0004] 因此，需要抑制RORc用于治疗自身免疫疾病、诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、银 屑病关节炎、易激性肠病、哮喘、C0PD、银屑病、狼疮、舍格伦病、特发性肺纤维化、肌肉硬化 (muscular sclerosis)和脊椎关节炎的化合物。
[0005] 发明概述
[0006] 本发明提供了式I和II的化合物：
[0007] 本发明提供了式I或式II的化合物：
[000引
[0009] 或其可药用盐、
[0010] 其中：
[0011] m是0至3;
[0012] η是 0 至4;
[001引 X是喊CR3;
[0014] Υ 是：-c(o)-;-ch2-;-o-;或-S-;
[00巧]R堪式(日）；化）；（。）；（(1);(6);或(門的基团：
[0016]
[001 7] R堪:氨；面代基;Cl-6烷基；面代-Cl-6烷基;Cl-6烷氧基;Cl-6烷基横酷基;或氛基；
[001引 R3是：面代基；Cl-6烷基；面代-Cl-6烷基；Cl-6烷氧基；Cl-6烷基横酷基;氯基；C2-6烘 基;C3-6环烷基-〔2-6烘基;C3-6环烷基;Cl-6烷基-氛基;或吗嘟基；
[001 9] R4是：面代基;Cl-6烷基；面代-Cl-6烷基;Cl-6烷氧基;Cl-6烷基横酷基;氯基;或-c(0) NRGRf;
[0020] R5是:氨；面代基;Cl-6烷基；面代-Cl-6烷基;或Cl-6烷氧基；
[0021 ] R3是:氨；面代基;Cl-6烷基；面代-Cl-6烷基;Cl-6烷氧基;Cl-6烷基横酷基;或氛基； [0022] Rb 是:-COORd;氯基;Cl-6烷基横酷基;杂环基;径基;-C(0)NH-OH;或-NH-S02-CF3; [002；3]护是:-COORd;氯基；面代基;Cl-6烷基；面代-Cl-6烷基;Cl-6烷氧基;Cl-6烷基横酷基； 径基；乙酷基氧基;或-NRgRh;
[0024] Rd是:氨;或Cl-6烷基；
[0025] R6是:氨;或Cl-6烷基；
[0026] R堪:Cl-6 烷基；
[0027]或R6和Rf与它们所连接的氮原子一起可形成4至6-元环，其是未被取代的，或被面 代基、Cl-6烷基、面代-Cl-6烷基或Cl-6烷氧基取代一次或多次;且 [002引 Rg和Rh各自独立地是:氨;或Cl-6烷基；
[0029] 本发明还提供包含所述化合物的药物组合物、应用所述化合物的方法和制备运些 化合物的方法。
[0030] 发明详述
[0031] 室义
[0032] ^^另外说明，在本申请包括说明书和权利要求书中使用的下列术语具有下面给 出的定义。必须指出的是，如说明书和随附的权利要求书中所用，单数形式包括复数的指示 物，除非上下文另外清楚地指明。
[003引"烷基"意指单价直链或支链的饱和控基团，其仅由碳和氨原子构成，具有1至12个 碳原子。"低级烷基"是指1至6个碳原子的烷基基团，即C1-C6烷基。烷基基团的示例包括但不 限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异下基、仲下基、叔下基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
[0034] "締基"意指含有至少一个双键的2至6个碳原子的直链单价控基团或3至6个碳原 子的支链单价控基团，例如乙締基、丙締基等。
[0035] "烘基"意指含有至少一个皇键的2至6个碳原子的直链单价控基团或3至6个碳原 子的支链单价控基团，例如乙烘基、丙烘基等。
[0036] "亚烷基"意指1至6个碳原子的直链饱和的二价控基团或3至6个碳原子的支链的 饱和的二价控基团，例如亚甲基、亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚下 基、亚戊基等。
[0037] "烷氧基"和"烷基氧基"可互换使用，其意指式-OR的基团，其中R是如文中所定义 的烷基基团。烷氧基基团的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
[0038] "烷氧基烷基"意指式Ra-0-Rb-的基团，其中R3是烷基且Rb是亚烷基，其如文中所定 义。示例性烷氧基烷基基团包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、 1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
[0039] "烷氧基烷氧基'意指式-0-R-R'的基团，其中R是亚烷基且R'是烷氧基，其如文中 所定义。
[0040] "烷基幾基"意指式-C(0)-R的基团，其中R是如文中所定义的烷基。
[0041] "烷氧基幾基"意指式-C(0)-R的基团，其中R是如文中所定义的烷氧基。
[0042] "烷基幾基烷基"意指式-R-C(0)-R的基团，其中R是亚烷基且R'是烷基，其如文中 所定义。
[0043] "烷氧基烷基幾基"意指式-C(0)-R-R'的基团，其中R是亚烷基且R'是烷氧基，其如 文中所定义。
[0044] "烷氧基幾基烷基"意指式-R-C(0)-R的基团，其中R是亚烷基且R'是烷氧基，其如 文中所定义。
[0045] "烷氧基幾基烷氧基"意指式-0-R-C(0)-R'的基团，其中R是亚烷基且R'是烷氧基， 其如文中所定义。
[0046] "径基幾基烷氧基"意指式-0-R-C(0)-OH的基团，其中R是亚烷基，其如文中所定 义。
[0047] "烷基氨基幾基烷氧基"意指式-0-R-C(0)-NHR'的基团，其中R是亚烷基且R'是烧 基，其如文中所定义。
[004引"二烷基氨基幾基烧氧堂'意指式-0-R-C(0)-NR'R"的基团，其中R是亚烷基且R'和 R"是烷基，其如文中所定义。
[00例"烷基氨基烷氧基"意指式-0-R-NHR'的基团，其中R是亚烷基且R'是烷基，其如文 中所定义。
[0050] "二烷基氨基烧氧堂'意指式-0-R-NR'R'的基团，其中R是亚烷基且R'和R"是烷基， 其如文中所定义。
[0051] "烷基横酷基"意指式-S化-R的基团，其中R是烷基，其如文中所定义。
[0化2]"烷基横酷基烷基"意指式-R ' -s〇2-r的基团，其中R'是亚烷基且r是烷基，其如 文中所定义。
[0化3]"烷基横酷基烷氧基"意指式-0-R-S化-R'的基团，其中R是亚烷基且R'是烷基，其 如文中所定义。
[0054] "氨基"意指式-NRR'的基团，其中R和R'各自独立地是氨或如文中所定义的烷基。 "氨基"因此包括"烷基氨基（其中R和R'之一是烷基;且另一个是氨）和"二烷基氨基（其中R 和R'都是烷基。
[0055] "氨基幾基"意指式-C(0)-R的基团，其中R是如本文所定义的氨基。
[0056] "N-径基-氨基幾基"意指式-C(0)-NR-OH的基团，其中R是氨或烷基，其如文中所定 义。
[0057] "N-烷氧基-氨基幾基"意指式-C(0)-NR-R'的基团，其中R是氨或烷基且R'是烧氧 基，其如文中所定义。
[0058] "N-烷基-氨基幾基意指式-C(0)-NH-R的基团，其中R是烷基，其如文中所定义。
[0059] "N-径基-N-烷基氨基幾基意指式-C(0)-NRR'的基团，其中R是如文中所定义的烧 基且R'是径基。
[0060] "N-烷氧基-N-烷基氨基幾基"意指式-C(0)-NRR'的基团，其中R是烷基且R'是烧氧 基，其如文中所定义。
[OOW] "N，N-二-Ci-6烷基-氨基幾堂'意指式-C(0)-NRR'的基团，其中R和R'是烷基，其如 文中所定义。
[0062]"氨基横酷基"意指式-S02-N出的基团。
[00创 "N-烷基氨基横酷基"意指式-S化-畑R的基团，其中R是烷基，其如文中所定义。
[0064] "N，N-二烷基氨基横酷基"意指式-S化-NRR'的基团，其中R和R'是如文中所定义的 烷基。
[0065] "烷基横酷基氨基"意指式-NR'-S02-R的基团，其中R是烷基且R'是氨或烷基，其如 文中所定义。
[0066] "N-(烷基横酷基)-氨基烷基"意指式-R-NH-S02-R'的基团，其中R是亚烷基且R'是 烷基，其如文中所定义。
[0067] "N-(烷基横酷基）氨基幾基"意指式-C(0)-NH-S02-R的基团，其中其中R是如文中 所定义的烷基。
[006引 "N-(烷基横酷基)-N-烷基氨基幾堂'意指式-C(0)-NR-S02-R'的基团，其中R和R' 是烷基，其如文中所定义。
[00例 "N-烷氧基烷基-氨基幾基"意指式-C(0)-NR-R'-0R"的基团，其中R是氨或烷基，R' 是亚烷基，且R"是烷基，其如文中所定义。
[0070] "N-径基烷基-氨基幾堂'意指式-C(0)-NR-R'-〇r的基团，其中R是氨或烷基且R' 是亚烷基，其如文中所定义。
[0071] "烷氧基氨基"意指式-NR-0R'的基团，其中R是氨或烷基且R'是烷基，其如文中所 定义。
[0072] "烷基硫烷基"意指式-SR的基团，其中R是如文中所定义的烷基。
[0073] "氨基烷基"意指基团-R-R'，其中R'是氨基且R是亚烷基，其如文中所定义。
[0074] "氨基烷基"包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。"氨基烷基"的 氨基部分可W被烷基取代一次或两次，分别提供"烷基氨基烷基"和"二烷基氨基烷基"。"烧 基氨基烷基"包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。"二烷基 氨基烷基"包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙 基等。
[0075] "氨基烷氧基"意指基团-0R-R'，其中R'是氨基且R是亚烷基，其如文中所定义。
[0076] "烷基横酷基酷氨基"意指式-NR' S02-R的基团，其中R是烷基且R'是氨或烷基。
[0077] "氨基幾基氧基烷基"或"氨基甲酯基烷基"意指式-R-0-C(0)-NR'R"的基团，其中R 是亚烷基且R '、R"各自独立地是氨或烷基，其如文中所定义。
[007引"烘基烷氧基"意指式-0-R-R'的基团，其中R是亚烷基且R'是烘基，其如文中所定 义。
[0079] "芳基"意指由单环、二环或Ξ环芳族环构成的一价环状芳控基团。芳基可W如本 文所定义任选被取代。芳基基团的实例包括但不限于苯基、糞基、菲基、巧基、巧基、并环戊 二締基、奧基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基 (di地enylsulf idyl)、二苯基横酷基、二苯基异亚丙基(diphenylisopropylidenyl)、苯并 二巧惡烷基、苯并巧喃基、苯并间二氧杂环戊締基(benzodioxyl^)、苯并化喃基、苯并巧恶'嗦 基、苯并'^?嗦酬基、苯并赃晚基(benzopiperadinyl)、苯并赃嗦基、苯并化咯烷基、苯并吗 嘟基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，其可W如文中所定义任选被取代。
[0080] "芳基烷基"和"芳烷基"可互换使用，意指基团-R巧b，其中R3是亚烷基基团且Rb是 芳基基团，其如文中所定义;例如苯基烷基例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基 等是芳基烷基的实例。
[0081] "芳基横酷基"意指式-S化-R的基团，其中R是如文中所定义的芳基。
[0082] "芳基氧基"意指式-0-R的基团，其中R是如文中所定义的芳基。
[0083] "芳烷基氧基"意指式-0-R-R"的基团，其中R是亚烷基且R'是芳基，其如文中所定 义。
[0084] "簇基"或"径基幾基"可W互换使用，其意指式-C(0)-0哺勺基团。
[0085] "氯基烷基"意指式-R'-R"的基团，其中R'是如文中所定义的亚烷基且r是氯基或 腊。
[0086] "环烷基"意指由单环或二环组成的一价饱和碳环基团。具体的环烷基是未被取代 的或被烷基取代。环烷基可W如文中所定义任选被取代。除非另外定义，环烷基可W任选地 被一个或多个取代基取代，其中取代基各自独立地为径基、烷基、烷氧基、面素、面代烷基、 氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环下基、环戊基、 环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的(环締基)衍生物。
[0087] "环締基"意指如文中定义的环烷基，其包含至少一个双键或不饱和。示例性的环 締基包括环己締基、环戊締基、下締基等。
[00则"环烷基烷基"意指式-R'-R"的基团，其中R'是亚烷基，且R"是环烷基，其如本文所 定义。
[0089] "环烷基烷氧基"意指式-0-R-R'的基团，其中R是亚烷基且R'是环烷基，其如文中 所定义。
[0090] "环烷基幾基"意指式-C(0)-R的基团，其中R是环烷基，其如文中所定义。
[0091] 乂3-6环烷基-Ci-6烷基-幾基"意指式-C(0)-R的基团，其中R是环烷基烷基，其如文 中所定义。
[0092] "氯基烷基幾基"意指式-C(0)-R-R'的基团，其中R是如文中定义的亚烷基，且R'是 氯基或腊。
[0093] "N-氯基-氨基幾基"意指式-C(0)-NHR的基团，其中R是氯基或腊。
[0094] "N-氯基-N-烷基-氨基幾基"意指式-C(0)-NRR' -R的基团，其中R'是如文中定义的 烷基，且R是氯基或腊。
[0095] "环烷基横酷基"意指式-S02-R的基团，其中R是环烷基，其如文中所定义。
[0096] "环烷基烷基横酷基"意指式-S化-R的基团，其中R是环烷基烷基，其如文中所定 义。
[0097] "甲酯基"意指式-C(0)-哺勺基团。
[0098] "杂芳基"意指5至12个环原子的单环或二环基团，并且其具有至少一个芳环，该芳 环含有一个、两个或Ξ个选自N、0或S的环杂原子，其余环原子是C，不言而喻杂芳基的连接 点位于芳环上。所述杂芳基环可W任选如本文所定义那样被取代。杂芳基基团的实例包括 但不限于任选取代的咪挫基、3惡挫基、异巧遷挫基、嚷挫基、异嚷挫基、气恶二挫基、嚷二挫 基、化嗦基、嚷吩基(thien^)、苯并嚷吩基、嚷吩基(thiophene)、巧喃基、化喃基、化晚基、 化咯基、化挫基、喀晚基、哇嘟基、异哇嘟基、苯并巧喃基、苯并嚷吩基、苯并嚷喃基、苯并咪 挫基、苯并巧甚挫基、苯并巧恶二挫基、苯并嚷挫基、苯并嚷二挫基、苯并化喃基、吗I噪基、异吗I 噪基、Ξ挫基、Ξ嗦基、哇喔嘟基、嚷岭基、哇挫嘟基、哇嗦基、糞晚基、蝶晚基、巧挫基、氮杂 韋韋、二氮杂草基、叮晚基等，其各自可如文中所定义任选被取代。
[0099] "杂芳基烷基"或"杂芳烷基"意指式-R-R'的基团，其中R是亚烷基且R'是杂芳基， 其如文中所定义。
[0100] "杂芳基横酷基"意指式-S化-R的基团，其中R是如文中所定义的杂芳基。
[0101] "杂芳基氧基"意指式-0-R的基团，其中R是如文中所定义的杂芳基。
[0102] "杂芳烷基氧基"意指式-0-R-R