（＋）－5－（3，4－二氟苯基）－5－［（3－甲基－2－氧吡啶－1（2h）－基）甲基］咪唑烷－2 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及含有光学上纯的（ + )-5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲基一2-氧 化晚一1(2H)-基）甲基]咪挫烧一2,4-二酬或其盐、W及含有该化合物或其盐作为有效成 分的药物，该药物具有肿瘤坏死因子一日（^Tumor necrosis factor alpha:TNF-a)转化酶 (TACE)阻碍作用。
【背景技术】
[0002] TNF-a是一种从由外因和内因而活化的巨隧细胞或单核细胞等分泌的细胞因子 的一种，与各种细胞因子的分泌促进和感染症防御密切相关。但是，TNF-a的持续且过量的 产生和分泌引起炎症性细胞因子的过量分泌、细胞调亡、妨碍细胞内信号传导等，成为带来 原发性和继发性组织损伤的结果、各种疾病的发病和恶化的主要原因（非专利文献1)。因 此，在认为是由TNF-a的过量产生和分泌引起的病症的治疗中，抑制TNF-a的产生和分泌、 或抑制TNF-a的作用是重要的。作为运些与TNF-a有关的疾病的例子，可W例举类风湿关 节炎W及全身性红斑狼疮(SLE)、克罗恩氏病、贝切特氏病、多发性硬化症、动脉硬化症、重 症肌无力、糖尿病、败血症、急性传染疾病、哮喘、特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癖、瘦疮、发 烧、贫血等。
[0003] 归入ADAM(解聚素和金属蛋白酶；a disintegrin and metalloproteinase)类别 的TACE(肿瘤坏死因子一α转化酶；Tumor necrosis factor al地a Conve;rting Enzyme) (别名ADAM17)是在催化剂部位具有锋的膜结合型蛋白质分解酶，具有切断膜结合型TNF-a (Pro - TNF - α )、产生可溶型TNF - α的作用。因此，认为阻碍TACE的酶作用的化合物会抑制 可溶型TNF-a的产生，能够成为由所述TNF-a引起的各种疾病的治疗药。因此，具有TACE阻 碍作用的化合物的研究一直在积极地进行着(参照非专利文献2和3)。
[0004] 另一方面，基质金属蛋白酶(別名Ma化ixins，MMP)是在催化剂部位具有锋的蛋白 质分解酶，具有分解细胞外基质的作用。迄今已知MMP有约20种亚型。
[0005] 有报道称某种阻碍MMP的化合物也会阻碍TNF-a的产生（参照非专利文献4)。另 夕h TACE和MMP都是在催化剂部位具有锋的酶，它们的；维结构也相似，目前已经报道了既 能阻碍MMP也能阻碍TACE的化合物(参照非专利文献5)。但是，连续给予同时阻碍多种MMP的 药剂的大鼠中出现作为软骨的生长板的肥厚化(参照非专利文献6)、MT1-MMP(MMP-14)基 因敲除小鼠中观察到关节炎症状(非专利文献7参照)等，基于运些报道，由于阻碍MMP而有 可能产生各种副作用。此外，由于大多MMP与成为基本生物体结构的细胞外基质的维持、体 内平衡性有关，因此非选择性地阻碍多种MMP酶活性存在对生物体带来重大不良影响的危 险性。因此，W基于TACE阻碍的TNF-a产生抑制为目的的化合物优选实质上不对MMP显示阻 碍作用。
[0006] 迄今为止，关于选择性阻碍TACE的化合物，在专利文献1、非专利文献8和9中有所 报道。另外，专利文献2~10中报道了关于具有乙内酷脈结构的TACE阻碍化合物。
[0007]现有技术文献
[000引专利文献1:国际公开第03/022801号文本
[0009] 专利文献2:国际公开第10/054278号文本
[0010] 专利文献3:国际公开第10/036640号文本 [0011 ] 专利文献4:国际公开第07/084455号文本
[0012] 专利文献5:国际公开第07/084415号文本
[0013] 专利文献6:国际公开第06/019768号文本
[0014] 专利文献7:国际公开第05/085232号文本 [001日]专利文献8:国际公开第04/024721号文本 [0016] 专利文献9:国际公开第04/033632号文本
[0017] 专利文献10:国际公开第04/108086号文本
[0018] 非专利文献
[0019] 非专利文献 1 :Agga;rwall B.B.、Pu;ri R.K.编辑，1995，Human 切tokines:Their Role in Disease and Therapy,Cambridge ,Mass,USA：Blackwel 1 Sci
[0020] 非专利文献2:化Ison，F. C.等，Exp. Opin. Invest. Drugs 1999，8，383~392
[0021] 非专利文献3:Murumkar，P.R.等，Exp.Opin.Tlier.Patents 2010，20，31 ~57
[0022] 非专利文献 4:Mohler，K.M.等，NaUire 1994,370,218 ~220
[0023] 非专利文献5:DasGup化，S.等，Bioorg.Med.Chem.，2009，17，444~459
[0024] 非专利文献6:Nakajima，M.，??θ Bone 2001,15,161 ~166 [00 巧]非专利文献 7:Holmbeck，K.等，Cell 1999,99,81 ~92
[0026] 非专利文献8:化，W.等，Bioorg.Med.Chem丄ett.，2010,20，1877~1880
[0027] 非专利文献9:化，W.等，Bioorg.Med.Chem丄ett.，2010,20,5286~5289
【发明内容】
[00%]发明所要解决的技术问题
[0029] 在运样的背景下，存在对基于TACE阻碍的TNF-a的产生抑制剂的持续需求，希望 研制出显示TACE阻碍作用的新化合物。运里，W基于TACE阻碍的TNF-a的产生抑制为目的 的新化合物从安全性方面考虑，如上所述要求其几乎不对MMP显示阻碍作用、即具有选择 性。另一方面，从该化合物的实用性的观点考虑，希望兼具其它特性。
[0030] 本发明是鉴于运样的与TNF-a有关的疾病的治疗和预防而完成的发明。即，本发 明的目的在于提供对MMP的阻碍作用弱、显示出选择性TACE阻碍作用的新化合物或其盐，W 及含有该化合物或其盐作为有效成分的药物。
[0031 ]解决技术问题所采用的技术方案
[0032] 发明人为了解决上述技术问题进行了深入研究，惊讶地发现：（ + )-5-(3,4-二 氣苯基）一5 - [(3-甲基一2-氧化晚一U2H)-基）甲基]咪挫烧一2,4-二酬显示出优异 的选择性TACE阻碍活性，且对于主剂具有良好的溶解性，从而完成了本发明。
[0033] 旨P，本发明至少设及W下各发明：
[0034] (1): ( + )_5_(3,4_二氣苯基）_5_[(3_ 甲基一2 -氧R比晚_1(2H)_基）甲基] 咪挫烧一2,4-二酬或其盐。
[0035] (2): -种药物，其含有上述(1)所述的化合物或其盐作为有效成分。
[0036] (3):如上述(2)所述的药物，其中，实质上不含有（一）异构体。
[0037] (4):如上述(2)或（3)所述的药物，其中，所述药物中5-(3,4-二氣苯基）一5 - [(3-甲基一2-氧化晚一1(2H)-基）甲基]咪挫烧一2,4-二酬或其盐的总量的95重量％ W上为(+ )异构体。
[0038] (5):如上述(4)所述的药物，其中，所述药物中5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲 基一2-氧化晚一1(2H)-基）甲基]咪挫烧一2,4-二酬或其盐的总量的98重量％ W上为 (+ )异构体。
[0039] (6):如上述巧)所述的药物，其中，所述药物中5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲 基一2-氧化晚一1(2H)-基）甲基]咪挫烧一2,4-二酬或其盐的总量的99.5重量％ W上为 (+ )异构体。
[0040] (7):如上述(2)~(6)中任一项所述的药物，其中，所述药物为外用制剂。
[0041] (8):如上述(7)所述的药物，其中，所述外用制剂为选自洗剂、乳剂、液剂W及软膏 剂的剂型。
[0042] (9):如上述(7)或(8)所述的药物，其中，含有药学上允许的二醇类。
[0043] (10):如上述(9)所述的药物，其中，所述药学上允许的二醇类为丙二醇或下二醇。
[0044] (11):如上述(7)~（10)中任一项所述的药物，其中，所述制剂中含有水。
[0045] (12):如上述(7)~（11)中任一项所述的药物，其中，含有lw/w%W上的（ + )-5-(3,4 -二氣苯基）一5 - [ (3 -甲基一2 -氧R比晚一1 (2H) -基）甲基]咪挫烧一2,4 -二酬或 其盐作为有效成分。
[0046] (13):如上述（12)所述的药物，其中，含有3w/w%W上的（ + )-5-(3,4-二氣苯 基）一5-[(3-甲基一2-氧化晚一1(2H)-基）甲基]咪挫烧一2,4-二酬或其盐作为有效 成分。
[0047] (14):如上述(2)~（13)中任一项所述的药物，其中，通过经皮给药来给药。
[0048] (15):如上述(2)~（14)中任一项所述的药物，其中，所述药物为皮肤病的预防或 治疗剂。
[0049] (16):如上述（15)所述的药物，其中，皮肤病为选自局限性硬皮病、特应性皮炎、接 触性皮炎、牛皮癖W及瘦疮中一种W上的疾病。
[0化0] (17):( + )_5_ (3，4 -二氣苯基）_5_[(3_ 甲基一2 -氧 R 比晚基）甲 基]咪挫烧一2,4-二酬的制造方法，包括通过使用光分离用柱的色谱法对外消旋体（±) - 5 - (3，4_二氣苯基）一5 - [ (3 -甲基一2 -氧R比晚一1 (2H)-基）甲基]咪挫烧一2，4_二酬 进行光学拆分。
[0化1 ] (18):( + )_5_ (3，4 -二氣苯基）_5_[(3_ 甲基一2 -氧 R 比晚基）甲 基]咪挫烧一2,4-二酬，通过使用光分离用柱的色谱法对外消旋体（± )-5-(3,4-二氣 苯基）一5-[(3-甲基一2-氧化晚一1(2H)-基）甲基]咪挫烧一2,4-二酬进行光学拆分 而得到。
[0化2] (19):-种混合物，该混合物为5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲基一2-氧化 晚一1(2H)-基）甲基]咪挫烧一2,4-二酬的（+ )异构体与（一）异构体的混合物，（+ )异构体 相对于（一）异构体W90%eeW上存在。
[0053] (20):如上述（19)所述的混合物，其中，所述混合物中（+ )异构体相对于（一)异构 体W96%eeW上存在。
[0054] (21):如上述（19)或（20)所述的混合物，其中，所述混合物中（+ )异构体相对于 (一）异构体W99%eeW上存在。
[0055] 发明的效果
[0化6] 本发明的（+ ) - 5- (3，4_二氣苯基）一5 - [ (3 -甲基一2 -氧R比晚一1 (2H)-基） 甲基]咪挫烧一2,4-二酬或其盐具有优异的选择性TACE阻碍作用，可W作为TNF-a相关疾 病的预防或治疗剂使用。
【具体实施方式】
[0057]下面，对本发明进行更详细的说明
[0化引首先，作为本发明的（ + )-5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲基一2-氧化晚一1 (2H)-基）甲基]咪挫烧一2,4-二酬的盐，只要是药学上允许的盐则没有限制，可W例举例 如与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐等。作为与无机碱形成的盐的例子，可W例举裡 盐、钢盐、钟盐、儀盐、巧盐、领盐等碱金属盐和碱±金属盐。作为与有机碱形成的盐的例子， 可W例举Ξ乙胺盐、化晚盐、乙醇胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、二苄基乙醇胺盐、节胺盐、 2-甲基节胺盐、α-甲基节胺盐、马钱子碱盐、奎宁盐、奎尼下盐、辛可宁盐、辛可宁下盐、精 氨酸盐等。
[0059] 然后，在关于本发明的( + )-5-(3,4-二氣苯基）一5-[(3-甲基一2-氧化晚一 1(2H)-基）甲基