一种3,7-二叔丁基-s-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的工业生产方法
【专利摘要】本发明涉及一种有用的三氟甲基化试剂3,7-二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐(式I)的工业生产方法。此生产方法由一锅法反应工艺和简单的过滤分离工艺组成。此生产方法也包含有机化合物三氟甲基化反应后，回收起始原料工艺。
【专利说明】
一种3,7-二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲横酸盐 的工业生产方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种有用的亲电三氟甲基化试剂3，7_二叔丁基-s-(三氟甲基)二苯并 噻吩三氟甲磺酸盐的工业生产方法。
【背景技术】
[0002] 对开发有效的医药，农药和其它有用的材料，三氟甲基官能团至关重要(例如，见 J.Fluorine Chem.2006,127,1013-1029；Chem.Soc.Rev.,2008,37,237-432；"Fluorine and the environment"，Vol.2,Chapter 4,pp 121-175(2006)(ISSN 1872-0358))。为此， 3,7-二叔丁基-S-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲磺酸盐作为有效的三氟甲基化试剂之一， 已经被开发出来了。（见J. Am .Chem. Soc.，1993,115,2156-2164(1993)和 "Efficient Preparation of Fluorine Compounds"，47章，H.W.Roesky,John wiley&Sons，2012(ISBN: 978-1-118-07856-3))。
[0003] 但是，此化合物的生产方法存在明显的缺点，如式1所示，以4,4'_二叔丁基联苯为 起始原料，需要多步反应，多种昂贵试剂来制备此试剂。（步骤1)，4,4'_二叔丁基联苯与碘 代试剂（I 2/HI04)反应，相比于其他的卤元素，碘元素更昂贵（见J.0rg.Chem.l979,44， pp. 3037-3041);(步骤2)，4，4' -二叔丁基-2-碘联苯与CF3SCu反应，CF3SCu需由二硫化碳和 昂贵的氟化银经两步反应制备得到（见Journal of Fluorine Chemistry, 1990，V〇1.48， pp. 249-253);(步骤3)，间氯过氧苯甲酸氧化上述硫代物；（步骤4)，用三氟甲基磺酸酐对所 得到的亚磺酰产物进行关环即得目标化合物。步骤2所使用的CF 3SCu也可以由CF3SSCF3和铜 制备得到。但是CF3SSCF3价格昂贵，毒性高，沸点低(bp 34~35°C)(见Heteroatom Chem.， 1992，Vol.3，pp.l89-192)。
[0004]式1:已公开的3,7_二叔丁基-S-(全氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的多步反应 方法
[0006]最近，开发了由一系列联苯为原料一锅法制备相应的S-(三氟甲基)二苯并噻吩三 氟甲基磺酸盐(见Eur.J.Org. Chem. 2009,1390-1397)。利用此方法，制备了不取代和二，三， 和四甲基取代s-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲基磺酸盐，收率12~46%。二甲基-硝基取代 S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐也被制备出来，收率27 %。最近，2，4-二甲基-7-五 氟化硫-S-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲基磺酸盐也由一锅法制备得到（见Journal of Fluorine Chemistry，2014，165，91-95)。但是，此类反应收率都很低甚至极低，而且不能制 备叔丁基取代的S-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲磺酸盐类化合物。叔丁基官能团体积庞 大，亲脂性也极强，这完全不同于甲基官能团，体积小，亲脂性弱[例如，见，P.Kirsch， "Modern Fluoroorganic Chemi sty-Synthes is , Reactivity , Appl ication，> , Chapter 4.5.2.Lipophi1icity and Substituent Effect,pp 238-239,WILEY-VCH,ffeinheim (2004) (ISBN: 3-527-3061-9)]。这些因素强烈的影响着起始原料和产物的活性和性能。此 外，此方法制备出来的产品均需要过柱分离得到，由于其极低的生产效率，因此不适合工业 化生产。
[0007] 如式2所示，当使用3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩盐（r)为三氟甲基化 试剂时，还有另一个重要的缺点，就是除了得到有用的三氟甲基化试剂(CF3-NU)外，还得到 了当量的副产物3,7_二叔丁基苯并噻吩（III)，此副产物只能作为废弃物处理掉，在工业生 产中，对环境是个大问题。
[0008] 式2:以3,7_二叔丁基-s-(三氟甲基)二苯并噻吩盐（r)三氟甲基化亲核有机化合 物
[0010] (其中，为布朗酸对应的共辄碱，布朗酸表示为HX，其对应的共辄碱表示为)T，优 选布朗酸，如三氟甲磺酸(CF3S0 3H)，HBF4，HPF6，H2SO4，HC1，HBr等类似强酸，优选实施例中X一 为CF 3S03-，BF4-，PF6-，HS〇4-，Cl-，Br-等，3，7-二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩盐(I'）中除 CF 3S0f以外的)T可由3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲磺酸盐（I)与共辄碱 阴离子交换制备得到。）
【发明内容】
[0011] 本发明的目的为提供一种全新的，高效的，并且环境友好的方法生产一种有用的 三氟甲基化试剂3，7-二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐。
[0012] 为了解决上述问题，发明人全面深入的研究了一个能解决上述问题的新的3,7_二 叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲基磺酸盐的工业生产方法的想法。结果，发明人成 功的实现了此想法，制备了 3，7-二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲基磺酸盐，此方 法由环境友好的一锅法生产工艺和简单过滤的分离工艺组成，且该方法能够克服上述所有 问题。
[0013]当前发明涉及一种新的如式（I)所示一种有用的亲电三氟甲基化试剂的3,7_二叔 丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的工业生产方法。
[0015]当前发明提供了式⑴所示的3，7_二叔丁基-s-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲磺 酸盐的一锅反应生产方法:式（II)所示的4，4 ' -二叔丁基联苯与式CF3S02M*示的三氟甲基 亚磺酸及其盐和三氟甲磺酸酐，三氟甲磺酸，式(RC0) 20所代表的羧酸酐和/或RCOOH所代表 的羧酸，中的任一或几个组合进行反应;其中M代表氢原子，金属原子，铵片段，R代表Ch 4的 烷基或卤代烷基，（RCO)2〇中的R与RCOOH中的R可以相同也可以不同。
[0016] 本发明如式3,工艺1所示：
[0018] 其中M代表氢原子，金属原子，铵片段，R代表的烷基或卤代烷基。
[0019] 优选地，当前发明由几种工艺方法组成（见，式4,工艺la)，式（II)所示的4,4'_二 叔丁基联苯与式CF 3S02M所代表的三氟甲基亚磺酸及其盐和三氟甲磺酸酐反应；（见，式4，工 艺lb)，式(II)所示的4,4'_二叔丁基联苯与式CF 3S02M*代表的三氟甲基亚磺酸酸及其盐和 三氟甲磺酸反应；（见，式4,工艺lc)，式（II)所示的4,4'_二叔丁基联苯与式CF 3S02M所代表 的三氟甲基亚磺酸酸及其盐和式(R⑶)2〇所代表的羧酸酐反应；（见，式4,工艺Id)，式（II) 所示的4,4'_二叔丁基联苯与式CF 3S02M所代表的三氟甲基亚磺酸及其盐，三氟甲磺酸和式 (RC0)20所代表的羧酸酐反应；（见，式4,工艺le)，式（II)所示的4,4'_二叔丁基联苯与式 CF 3S02M*代表的三氟甲基亚磺酸酸及其盐与三氟甲磺酸酐，式(RC0)20所代表的羧酸酐和 式RC00H所表示的羧酸反应；（见，式4,工艺If)，式（II)所示的4，4 二叔丁基联苯与式 CF3S02M所代表的三氟甲基亚磺酸酸及其盐与三氟甲磺酸，式(R⑶) 20所代表的羧酸酐反应 和式RC00H所表示的羧酸反应；（见，式4,工艺lg)，式（II)所示的4,4'_二叔丁基联苯与式 CF 3S02M*代表的三氟甲基亚磺酸酸及其盐与三氟甲磺酸酐，三氟甲磺酸，式(RC0)20所代表 的羧酸酐反应；（见，式4,工艺lh)，式（II)所示的4，4 ' -二叔丁基联苯与式CF3S02M*代表的 三氟甲基亚磺酸酸及其盐与三氟甲磺酸酐，三氟甲磺酸，式（RC0) 20所代表的羧酸酐和式 RC00H所表示的羧酸反应。
[0020] 式 4:工艺 la-lh
[0021] 工艺 la
[0037]式（II)所示的4,4'_二叔丁基联苯，三氟甲磺酸酐，三氟甲磺酸可以商业购买。 [0038] 式CF3S02M(M =金属原子，铵片段)所代表的三氟甲基亚磺酸盐可以商业购买或根 据报道方法很容易制备得到（见J.Chem.Soc. ,1955,2901-2910 ;J.0rg. Chem. ,1989,54， 2452-2453；Chem,Commun.,2002,1818-1819；J.Fluorine Chem.,1976,7,77-84； J.Fluorine Chem. ,2007,128,851-856)。金属原子可选碱金属，碱土金属，过渡金属，优选 如Li，Na，K和Cs等碱金属，铵片段优选NH4和烷基胺如CH 3NH3，C2H5NH3，（ C2H5) 2NH2，（ C2H5) 3NH， (C2H5)4N，（CH3)4N，（C4H 9)4N等类似结构。其中，优选的实例为三氟甲基亚磺酸锂(CF3S02Li)， 三氟甲基亚磺酸钠（CF 3S02Na)，三氟甲基亚磺酸钾（CF3S02K)，三氟甲基亚磺酸铯 (CF 3S02Cs)，由于能够商业购买，更优选为三氟甲基亚磺酸钠，三氟甲基亚磺酸钾。
[0039] 式CF3S02M(M=氢原子)所代表的三氟甲基亚磺酸，即CF 3S02H可以由CF3S02M(M=金 属原子或铵片段)被酸酸化原位轻松制备得到。上述工艺1，lb，Id, le，If，lg和lh中，当使用 CF3S02M(M =金属原子，铵片段)时，CF3S02M(M =金属原子，铵片段)在反应液中与三氟甲磺 酸和/或羧酸接触能原位产生CF3S02H。
[0040] 式(RC0)20所示的羧酸酐可以商业购买其中R为Ch4的烷烃或卤代烷烃，烷基有甲 基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基。卤代烷基有氯甲基，二氯甲基，三氯 甲基，三氟甲基，五氟乙基。优选为醋酸酐，氯乙酸酐，二氯乙酸酐，三氯乙酸酐，三氟乙酸 酐，丙酸酐，五氟丙酸酐，丁酸酐和异丁酸酐。其中可以商业供应优选醋酸酐和三氟乙酸酐， 从生产效率和产品收率的角度看，更优选三氟乙酸酐。
[0041]式RC00H所示的羧酸可以商业购买其中R为的烷烃或卤代烷烃，烷基有甲基，乙 基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基。卤代烷基有氯甲基，二氯甲基，三氯甲基， 三氟甲基，五氟乙基。优选为醋酸酐，氯乙酸酐，二氯乙酸酐，三氯乙酸酐，三氟乙酸酐，丙酸 酐，五氟丙酸酐，丁酸酐和异丁酸酐。其中由于可以商业供应优选醋酸和三氟乙酸，从生产 效率和产品收率的角度看，更优选三氟乙酸。
[0042]工艺la:工艺中所用的三氟甲基亚磺酸及其盐的合适用量为lmol 4,4'_二叔丁基 联苯的〇.5mol到5mol当量，优选lmol~4mol当量。相对于lmol三氟甲基亚磺酸及其盐，合适 的三氟甲磺酸酐的用量范围为〇.5mol到3mol当量。
[0043]工艺lb:工艺中所用的三氟甲基亚磺酸及其盐的合适用量为lmol 4,4'_二叔丁基 联苯的〇.5mol到5mol当量，优选lmol~4mol当量。相对于lmol三氟甲基亚磺酸及其盐，合适 的三氟甲磺酸的用量范围为2mol到20mol当量。
[0044]工艺lc:工艺中所用的三氟甲基亚磺酸及其盐的合适用量为lmol 4,4'_二叔丁基 联苯的〇.5mol到4mol当量，优选lmol~3mol当量。相对于lmol三氟甲基亚磺酸及其盐，合适 的三氟甲磺酸酐的用量范围为〇.5mol到3mol当量。羧酸酐的合适用量为lmol 4,4'_二叔丁 基联苯的〇. 5mo 1到3mo 1当量。
[0045]工艺Id:工艺中所用的三氟甲基亚磺酸及其盐的合适用量为lmol 4,4'_二叔丁基 联苯的〇.5mol到4mol当量，优选lmol~3mol当量。相对于lmol三氟甲基亚磺酸及其盐，合适 的三氟甲磺酸的用量范围为lmol到5mol当量。相对于lmol三氟甲基亚磺酸及其盐，羧酸酐 的合适用量为〇.5mol到3mol当量。
[0046]工艺le:工艺中所用的三氟甲基亚磺酸及其盐的合适用量为lmol 4,4'_二叔丁基 联苯的〇.5mol到4mol当量，优选lmol~3mol当量。相对于lmol三氟甲基亚磺酸及其盐，合适 的三氟甲磺酸酐的用量范围为〇. 5mo 1到3mo 1当量，相对于lmo 1 4，4 ' -二叔丁基联苯，合适 的羧酸酐的用量范围为〇. 5mo 1到3mo 1当量。相对于lmo 1三氟甲基亚磺酸及其盐，合适的羧 酸的用量范围为催化量(O.Olmol)到3mol当量。
[0047]工艺If:工艺中所用的三氟甲基亚磺酸及其盐的合适用量为lmol 4,4'_二叔丁基 联苯的〇.5mol到4mol当量，优选lmol~3mol当量。相对于lmol三氟甲基亚磺酸及其盐，合适 的三氟甲基亚磺酸的用量范围为lmo 1到5mo 1当量;合适的羧酸的用量范围为0 ? 5mo 1至l」3mo 1 当量;合适的羧酸的用量范围为合适的羧酸的用量范围为催化量(O.Olmol)到3mol当量。 [0048]工艺lg:工艺中所用的三氟甲基亚磺酸及其盐的合适用量为lmol 4,4'_二叔丁基 联苯的〇.5mol到4mol当量，优选lmol~3mol当量。相对于lmol三氟甲基亚磺酸及其盐，合适 的三氟甲磺酸酐的用量范围为〇.5mol到3mol当量;合适的三氟甲磺酸的用量范围为催化量 (约0.0 lmo 1)到3mo 1当量；合适的羧酸酐的用量范围为为lmo 1 4，4 二叔丁基联苯的 0 ? 5mol到 3mol 当量。
[0049]工艺lh:工艺中所用的三氟甲基亚磺酸及其盐的合适用量为lmol式（II)所示的4， 4'-二叔丁基联苯的0.5mol到4mol当量，优选lmol~3mol当量。相对于lmol三氟甲基亚磺酸 及其盐，合适的三氟甲磺酸酐的用量范围为〇.5mol到3mol当量;合适的总的三氟甲磺酸和 羧酸的用量范围为催化量(〇.〇lmo 1)到3mo 1当量。合适的羧酸酐的用量范围为为lmol 4， 4 ' -二叔丁基联苯的0.5mo 1到3mo 1当量。
[0050] 工艺1和la-h所述的反应可使用也可不使用溶剂，以防反应混合物为固体或难于 搅拌，优选使用溶剂。当使用溶剂时，极性溶剂如硝基甲烷，硝基乙烷，1-硝基丙烷，2-硝基 丙烷，硝基苯，环丁砜，2-甲基环丁砜，甲基乙基环丁砜等；卤碳类溶剂有二氯甲烷，氯仿，四 氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷等;羧酸类溶剂有乙酸，丙酸，三氟乙酸，五氟丙酸等，或者优选 的溶剂为上述溶剂的混合溶剂。优选极性溶剂如硝基甲烷，环丁砜和羧酸类溶剂如三氟乙 酸，卤碳类溶剂有二氯甲烷，因为他们做溶剂收率高。工艺le，lf，和lh中所述的羧酸即做试 剂用也做溶剂用。
[0051] 工艺1和la-h的可选择合适的反应温度为-50 °C到+100 °C。反应时间以反应完全为 准，可选择〇. 5小时至几天，优选数天。
[0052]从产品收率和成本的角度考虑看，工艺la-h中，优选工艺la，lc，ld和If。
[0053]同时本发明涉及式（III)所示的3,7_二叔丁基苯并噻吩的重复使用，此化合物是 由三氟甲基化试剂3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基)苯并噻吩盐（I'）使用后所得到。式（III)所 示的3,7_二叔丁基苯并噻吩和3，7_二叔丁基-S-(三氟甲基）苯并噻吩盐（I'）结构如下所 示：
[0055] 如上所解释，为布朗酸(HX)的共辄碱。
[0056] 如式5所示，式（I)所示的3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基）苯并噻吩盐（I'）用于有机 物的三氟甲基化时，除得到有机物的三氟甲基化产物外，还得到了当量的副产物式（III)所 示的3，7-二叔丁基苯并噻吩。
[0057]式5:用3，7_二叔丁基-S-(三氟甲基)苯并噻吩盐（I'）三氟甲基化有机物，形成3， 7-二叔丁基苯并噻吩（III)。
[0059]如式6所示，式(III)所示的3,7_二叔丁基苯并噻吩可以还原得到式(II)所示的4， 4'-二叔丁基联苯。
[0060] 如式6所示，式（III)所示的3，7-二叔丁基苯并噻吩可以通过还原反应制备式（II) 所示的4,4'_二叔丁基联苯。
[0062] 3,7_二叔丁基苯并噻吩的脱硫还原可以通过常规的有机化合物的脱硫还原反应 制备得到(见，例5)。举例这些还原试剂，但不局限于此，莱茵镍，金属有如锂，钠，钾等;在如 兰尼镍，钯及其盐或其他金属及其盐作为催化剂作用下加氢还原。
[0063] 通过脱硫还原得到的4,4'_二叔丁基联苯可以用来再次作为起始原料生产本发明 的产品3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基)苯并噻吩三氟甲磺酸盐。
[0064] 同时本发明也涉及使用回收的4，4二叔丁基联苯（II)为原料制备3，7-二叔丁 基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩盐(I'），式II所示的化合物是由式I所示的化合物三氟甲基化 过程中的得到的式III所示的化合物3,7_二-叔丁基苯并噻吩经脱硫还原回收得到。
[0065]当3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲磺酸盐(式I)作为三氟甲基化 试剂使用时，除了得到三氟甲基化的有机化合物和3，7-二-叔丁基苯并噻吩(式III)还产生 了三氟甲磺酸及其盐。本发明所使用的三氟甲磺酸能从上述反应中产生的三氟甲磺酸及其 盐中回收得到。本发明所使用的三氟甲磺酸酐能由回收的三氟甲磺酸及其盐通过常规的合 成反应制备得到，如经P2〇5脱水反应：CF 3S03H+P2〇54(CF3S0 2)2〇(见J.Chem.Soc. ,1957， 4069-4079)。
[0066]本发明也涉及3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲磺酸盐(式I)的分 离工艺。此方法由水洗和有机溶剂洗涤两步组成.4，4 二叔丁基联苯与上述所述反应试剂 的反应混合物经水洗和不溶或微溶产品3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺 酸盐的有机溶剂洗。当反应体系使用溶剂时，为了回收溶剂或得到更好的收率，反应混合物 为可以反应后蒸干溶剂后的反应残留物。当不使用溶剂时，反应混合物即为反应液。有机溶 剂如上述举例，洗涤反应混合物的有机溶剂为不溶或微溶产品的有机溶剂。作为优选的洗 涤溶剂，醚类有乙醚，丙醚，异丙醚，丁醚，异丁醚，仲丁醚，叔丁醚，甲基叔丁基醚等;酯类有 乙酸乙酯，乙酸异丙酯，丙酸乙酯等;碳卤溶剂有二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷等;芳 烃类溶剂有苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，氟苯，三氟甲苯等;烷烃类有正戊烷，正己烷，正 庚烷，正辛烷和他们的异构体等;及其它们的混合物。优选醚类，酯类和芳香类。反应混合物 可由水和有机溶剂的混合体系洗涤。也可由水和有机溶剂分开洗涤;如先用水洗再用有机 溶剂洗，或先有机溶剂洗涤，再水洗涤。由于水和有机溶剂混合体系洗涤效果更好，优选水 和有机溶剂的混合体系。反应混合物中，水能洗掉副产物三氟甲磺酸及其盐，烷烃羧酸及其 盐，起始原料和其他的反应物仍然存在，如三氟甲基亚磺酸及其盐，三氟甲磺酸酐，三氟甲 磺酸，羧酸酐，羧酸及其盐。水能洗掉溶于水的其他化合物。有机溶剂能除掉残留原料4,4'_ 二叔丁基联苯和溶于有机溶剂的副产物。有机溶剂能除掉其他溶于有机溶剂的化合物。根 据上述仅通过水和有机溶剂洗涤，能非常容易的得到产物3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基)二 苯并噻吩三氟甲磺酸盐，而不需要过柱分离过程。
[0067] 3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲磺酸盐(式I)是已知的且有用的 用于制备三氟甲基有机化合物的亲电三氟甲基化试剂。当前发明适用于工业化生产有用的 三氟甲基化试剂（I)，因为本发明的方法由简短的一锅反应工艺和反应混合液的简单的过 滤分离，滤饼通过水洗和有机溶剂洗涤的分离工艺组成(见如下例1-3 )，这在工业上经济化 大生产三氟甲基化试剂中非常有用。
[0068]此外，如式7所示，当3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲基磺酸盐(式 I)三氟甲基化有机化合物时产生的3,7_二叔丁基苯并噻吩可以通过脱硫还原反应回收原 料4,4'_二叔丁基联苯（II)(见如下例4和5)。另一反应物，三氟甲磺酸酐和三氟甲磺酸同样 能由三氟甲基化反应后的副产物三氟甲磺酸及其盐回收得到。
[0069] 式7:3，7-二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲基磺酸盐（I)循环式：
[0071]上述式7环解释了经济有效环境友好(绿色）的制备得到3,7_二叔丁基-S_(三氟甲 基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐及其经济有效环境友好(绿色）的制备得到有用的三氟甲基有 机化合物。因此，当前发明提供了有用的三氟甲基化试剂3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯 并噻吩三氟甲基磺酸盐（I)的经济有效绿色的工业生产方法。
【具体实施方式】
[0072]为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体 的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
[0073] 实施例1:
[0075]于圆底烧瓶中加入干燥的三氟甲基亚磺酸钠(6.44g，41.3mm〇l)，4,4'-二叔丁基 联苯（5.0g，18.8mmo 1)，25ml干燥的硝基甲烷。氮气置换，冰浴冷却后，滴加三氟甲磺酸酐 (12.7g，45. Ommol)，20分钟滴毕。移走冰浴，反应液逐渐升温至室温，并于室温下搅拌19个 小时。以三氟甲苯为内标，19FNMR检测反应液，生成了产物3，7-二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯 并噻吩三氟甲基磺酸盐，收率87 %。蒸干溶剂，加入25ml甲苯，再次蒸干溶剂。此操作重复三 次，以把硝基甲烷带尽。加入35ml水和35ml乙醚，搅拌1小时。过滤析出的固体，得到8.3g纯 的3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐，分离收率86%。谱图数据和理化 性质如下：
[0076] 降解起始温度为211°C (TGA/DSC检测）
[0077] XH NMR(400.2MHz,DMS0-d6)88.75(2H,d,J = 1.7Hz,4,6-H),8.41 (2H,d,J = 8.3Hz, l,9-H),8.09(2H,dd,J=1.7,8.3Hz,2,8-H),1.39ppm(18H,s,tert-Bu)；
[0078] 19F NMR(376 ? 5MHz，DMS〇-d6) S-54 ? 13 (3F，s，CF3)，-77 ? 75ppm( 3F，s，SO2CF3)。
[0079] 如上所述，本发明提供了一锅反应和简单过滤分离即得到高收率的纯产品的生产 方法。这对大规模有经济效益的生产此化合物有重大意义。
[0080] 实施例2:
[0082]于圆底烧瓶中加入干燥的三氟甲基亚磺酸钠（7 ? 61 g，48 ? 4mmo 1)，4，4 ' -二叔丁基 联苯（10.0g，37.5mmo 1 )，50ml干燥的硝基甲烷。氮气置换，冰浴冷却后，滴加三氟甲磺酸酐 (15. lg，53.6mmol)，20分钟滴毕，再搅拌10分钟，移走冰浴，一次性加入三氟乙酸酐(8.66g， 41.3mmol)，反应液于室温下搅拌16个小时。以三氟甲苯为内标， 19FNMR检测反应液，生成了 产物3，7_二叔丁基-S-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲基磺酸盐，收率40%。蒸干溶剂，加入 一定量的甲苯，再次蒸干溶剂。加入25ml水，搅拌10分钟。过滤，得到9.88g固体，固体用25ml 乙酸乙酯打浆，过滤，得到4. lg纯的3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐 固体，蒸干滤液，加入1 〇ml乙酸乙酯和20ml乙醚打衆，过滤得到2.0g纯产品。总共得到6.1 g 固体，分离收率32 %。谱图数据与标准样品一致。
[0083] 实施例3:
[0085]于圆底烧瓶中加入干燥的三氟甲基亚磺酸钠(3.8g，24.4mm〇l)，4,4'-二叔丁基联 苯(5.0g，18.8mmo 1)，25ml干燥的硝基甲烷。氮气置换，冰浴冷却后，滴加三氟乙酸酐(9.9g， 47. Ommol )，10分钟滴毕，再搅拌10分钟，反应液搅拌1.5小时，慢慢加入三氟甲磺酸酐，维持 内温不超过25°C，15min加毕，再在冰浴中搅拌30分钟，移走冰浴，反应液于室温下搅拌22个 小时。以三氟甲苯为内标， 19FNMR检测反应液，生成了产物3，7-二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯 并噻吩三氟甲基磺酸盐，收率51 %。蒸干溶剂，加入25ml甲苯，再次蒸干溶剂，此操作重复3 次。加入35ml水和35ml乙醚，搅拌60分钟。过滤，得到4.8g纯的3，7-二叔丁基-S-(三氟甲基） 二苯并噻吩三氟甲磺酸盐固体，分离收率50%。谱图数据与标准样品一致。
[0086] 实施例4:
[0088] 室温下，3,7_二叔丁基-S-(三氟甲基）二苯并噻吩三氟甲基磺酸盐加入到混合液 1-氧代_2,3-二氢-111-茚-2-甲酸甲酯（1.52区，8.0_31)，碳酸钾(3.44区，24.0_31)，四丁基 碘化胺（〇 . 15g，0.4mmo 1)和40ml的DMF中。加毕，室温下搅拌4小时。以三氟甲苯为内标， 19FNMR检测反应液，生成了产物，收率79 %。加入200ml水，乙酸乙酯(200ml X 3)萃取。合并有 机相，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。过柱分离得到三氟甲基化产物，还得到另一产物2.9g3,7-二 叔丁基苯并噻吩。以3，7-二叔丁基-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲基磺酸盐为标准计算， 二叔丁基苯并噻吩的收率为82%。
[0089] 3,7-二叔丁基苯并噻吩物理性质数据和谱图数据如下：
[0090] 熔点：161 ? 1 -164 ? 3 r (己烷重结晶）；
[0091] XH NMR(400.2MHz,CDCl3)88.03(2H,d,J = 8.4Hz,l,9-H),7.83(2H,d,J=1.6Hz,4, 6-H),7.49(2H,dd,J = 1.6,8.4Hz,2,9-H),1.42ppm(18H,s,tert-Bu)；
[0092] 13C 匪R(376.5MHz，CDC13)8149.8,139.6,133.2,122.4,120.9,119.2,35.1， 31.6ppm；
[0093] IR(KBr)2959,1593,1467,1456,1391,1359,1312,1253,1235,1201,1112,1080, 1058,1020,874,856,812,765,720,671,602,542,448cm _1.
[0094] 1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯谱图数据：19FNMR(376.5MHe AMSO-c^S-GS.SgppnKsJFs) ?
[0095] 实施例5:
[0097] 反应液3，7-二叔丁基苯并噻吩(0.5g，1.69mmol)，4ml的乙醇和莱茵镍(庄信万丰， 上海，A-5BD0)的混合液和25ml乙醇加热回流搅拌4.5小时。再补加入3ml的乙醇和莱茵镍 (庄信万丰，上海，A-5BD0)的混合液，回流过夜.冷却至室温，过滤，滤液浓缩，柱层析分离 (己烷为洗脱溶剂)得到〇.35g 4,4'_二叔丁基联苯，收率78%。产品的谱图数据与标准样品 一致。
[0098] 尽管已经结合了【具体实施方式】对本发明进行了充分的描述，应当注意的是对于本 领域技术人员来说其各种变化和修改是显而易见的。这样的变化和修改将可以理解为包括 在由所附权利要求所定义的本发明的范围内。
【主权项】
1. 一种具有如下式（I)结构的3,7-二叔下基-s-(s氣甲基)-二苯并嚷吩Ξ氣甲基横酸 盐的工艺方法，所述方法包括:4，4 ' -二叔下基联苯，式CF3SO2M所示的Ξ氣甲基亚横酸及其盐与Ξ氣甲 横酸酢，Ξ氣甲横酸，式(RC0)20所代表的簇酸酢，和/或式RCOOH所代表的簇酸中的任一或 几个的组合进行反应； 其中Μ代表氨原子，金属原子或锭片段，R代表Cl~4的烷基或面代烷基。2. 根据权利要求1所述的工艺方法，包括4,4'-二叔下基联苯与式CF3SO2M所示的Ξ氣甲 基亚横酸及其盐和Ξ氣甲横酸酢进行反应。3. 根据权利要求1所述的工艺方法，包括4,4'-二叔下基联苯与式CF3SO2M所示的Ξ氣甲 基亚横酸及其盐和Ξ氣甲横酸进行反应。4. 根据权利要求1所述的工艺方法，包括4,4'-二叔下基联苯与式CF3SO2M所示的Ξ氣甲 基亚横酸及其盐和式(RC0)20所代表的簇酸酢进行反应。5. 根据权利要求1所述的工艺方法，包括4,4'-二叔下基联苯与式CF3SO2M所示的Ξ氣甲 基亚横酸及其盐和Ξ氣甲横酸和式(RC0)20所代表的簇酸酢进行反应。6. 根据权利要求1所述的工艺方法，包括4,4'-二叔下基联苯与式CF3SO2M所示的Ξ氣甲 基亚横酸及其盐与Ξ氣甲横酸酢，式(RC0)20所代表的簇酸酢和式RCOOH所代表的簇酸进行 反应。7. 根据权利要求1所述的工艺方法，包括4,4'-二叔下基联苯与式CF3SO2M所示的Ξ氣甲 基亚横酸及其盐与Ξ氣甲横酸，式(RC0)20所代表的簇酸酢和式RCOOH所代表的簇酸进行反 应。8. 根据权利要求1所述的工艺方法，包括4,4'-二叔下基联苯与式CF3SO2M所示的Ξ氣甲 基亚横酸及其盐与Ξ氣甲横酸酢，Ξ氣甲横酸和式(RC0)20所代表的簇酸酢进行反应。9. 根据权利要求1所述的工艺方法，包括4,4'-二叔下基联苯与式CF3SO2M所示的Ξ氣甲 基亚横酸及其盐与Ξ氣甲横酸酢，Ξ氣甲横酸，式(RC0)20所代表的簇酸酢和式RCOOH所代 表的簇酸进行反应。10. 根据权利要求1~9任一权利要求所述的工艺方法，其中4,4'-二叔下基联苯由3,7- 二-叔下基苯并嚷吩经脱硫还原回收得到，所述的3,7-二-叔下基苯并嚷吩由式（Γ)所代表 的3,7-二叔下基-S-(^氣甲基)-二苯并嚷吩Ξ氣甲基横酸盐作为甲基化试剂反应后得到。(其中F为布朗酸对应的共辆碱）。11. 根据权利要求1~9任一权利要求所述的工艺方法，其中Μ为钢或钟。12. 根据权利要求1~11任一权利要求所述的工艺方法，进一步包括如下分离步骤，用 水和有机溶剂洗涂反应混合物，其中产物3,7-二叔下基-S-(S氣甲基)-二苯并嚷吩Ξ氣甲 基横酸盐不溶或微溶于此所述有机溶剂：13. 根据权利要求12所述的工艺方法，所述的有机溶剂为乙酸，丙酸，异丙酸，正下酸， 异下酸，仲下酸，叔下酸，甲基叔下基酸，乙酸乙醋，乙酸丙醋，乙酸异丙醋，丙酸乙醋，二氯 甲烧，氯仿，四氯化碳，二氯乙烧，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，氣苯，Ξ氣甲苯，正戊烧及 其异构体，正己烧及其异构体，正庚烧及其异构体和正辛烧及其异构体。14. 一种具有如下式（I)结构的3,7-二叔下基-S-(S氣甲基)-二苯并嚷吩Ξ氣甲基横 酸盐的工艺方法，所述方法由权利要求1-11所述的制备工艺和权利要求12-13所述的分离工艺组成。
【文档编号】C07D333/76GK105968089SQ201610139341
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年3月11日
【发明人】梅本照雄, 朱天昊, 张斌, 李原强
【申请人】浙江九洲药业股份有限公司