一种苯并噻吩类化合物的合成方法与流程

本发明涉及一种苯并噻吩类化合物的合成方法，属于有机化合物及合成技术领域。

背景技术：

苯并噻吩类化合物（benzothiophene）是一类重要的杂环类化合物，在医药，染料，材料等领域有着广泛的应用。许多药物分子中都含有苯并噻吩结构，如雷洛昔芬（raloxifene）是一种非激素类药物，对骨骼和心血管系统有雌激素激动作用，对乳房和子宫有雌激素拮抗作用，具有拟雌激素作用，但没有雌激素的诸多不良作用。齐留通（zileuton）是一种5-脂氧合酶的口服活性抑制剂，主要用于预防和维持治疗12岁以上慢性哮喘患者。苯并噻吩类稠环化合物可用作场效应晶体管、发光二极管和光电池等。

目前合成苯并噻吩类化合物的方法主要有以下几种：（1）芳基烯基硫醚的分子内环化。（capozzi,g.;melloni,a.;modena,g.j.chem.soc.c1970,2621.）（2）芳基炔基硫醚的分子内环化。（kunz,t.;knochel,p.angew.chem.,int.ed.2012,51,1958.）（3）邻-炔基苯硫酚（硫醚）的分子内环化。（larock,r.c.;yue,d.tetrahedronlett.2001,42,6011.;nakamura,i.;sato,t.;yamamoto,y.angew.chem.,int.ed.2006,45,4473.）（4）邻-烯基苯硫酚的分子内环化。(christophers.bryan,juliaa.braunger,andmarklautensangew.chem.int.ed.2009,48,7064.;stepheng.newman,valentinaaureggi,christophers.bryanandmarklautenschem.commun.,2009,5236.)（5）芳基羰甲基硫醚分子内环化。(pinney,k.g.;bounds,a.d.;dingeman,k.m.;mocharla,v.p.;pettit,g.r.;bai,r.;hamel,e.bioorg.med.chem.lett.1999,9,1081.)（6）β卤-邻卤苯乙烯与无机含硫化合物。(chun-linli,xing-guozhang,ri-yuantang,pingzhong,andjin-hengli,j.org.chem.2010,75,7037.)（7）邻卤苯炔与无机含硫化合物。(lei-leisun,chen-liangdeng,ri-yuantang,andxing-guozhang,j.org.chem.2011,76,7546.)（8）苯二硫醚与取代炔烃反应。(xiao-fengxia,guo-weizhang,su-lizhu,tetrahedron2017,73,2727.;daoshanyang,keluyan,weiwei,laijintian,qingheli,jinmaoyou,huawang,rscadv.,2014,4,48547.;lin-miaoye,luqian,yan-yanchen,xue-jingzhangandmingyan,org.biomol.chem.,2017,15,550.)（9）苯硫酚与取代炔烃。(kaishengliu,fanjia,huixi,yuanmingli,xiaojianzheng,qiaoxiaguo,baojianshen,andzhipingli,org.lett.,2013,15,2026.;keluyan,daoshanyang,mengqizhang,weiwei,yaoliu,laijintian,huawang,synlett.2015,26,1890.)。如下式所示：

r1为氢、烃基、卤素；r2为烃基；r3为氢、烃基。

在以上苯并噻吩类化合物合成方法中，有一些反应的底物局限性较大，很多需要预合成，有一些方法使用了化学氧化剂和金属催化剂，这样增加了生产成本，并且环境污染大。有一些方法产生了含卤素的副产物，这些缺陷限制了其应用。

技术实现要素：

本发明的目的是针对现有技术存在的一些问题，提供一种成本低，绿色环保，适合于工业化生产的苯并噻吩类化合物的合成方法。

本发明苯并噻吩类化合物的合成方法，在有机溶剂中，苯硫酚及衍生物和丁炔二羧酸二酯以1:1~1:3的摩尔比，在空气或氧气氛围下，20~90^oc；反应时间为2~8h；减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离，得到目标化合物ⅲ。

有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、1,4–二氧六环、氯代苯、苯、硝基甲烷、甲苯、二甲苯中的至少一种（优选1,4-二氧六环）。

苯硫酚及其衍生物(化合物)的结构式为：

r¹为氢、烃基、卤素。

丁炔二羧酸二酯(化合物)的结构式为：

r²为甲基、乙基、叔丁基等。

得到化合物ⅲ的结构式如下：

本发明相对现有技术具有以下优点：

1、在非常温和的条件下进行反应，反应无需惰性气体保护，反应中所使用溶剂是否纯化对反应影响不大；

2、反应试剂来源易得，价格低廉，使用安全性高；

3、反应后处理简单，环境污染小，生产成本低，反应收率高，是一种适合工业化生产的工艺。

具体实施方式

下面结合具体实施例对发明苯并噻吩类化合物的合成方法的合成做进一步说明。下述各原料无特别说明均从公开商业途径获得。

实施例1：5-甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物a)的合成

在25ml圆底烧瓶中加入磁子，随后将化合物对甲基苯硫酚（0.5mmol）和化合物丁炔二酸二甲酯（1mmol），1,2-二氧六环（10ml）加到圆底烧瓶中，在80^oc下搅拌4h，减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离，（硅胶：200~300目，洗脱剂为体积比为石油醚:乙酸乙酯=50:1v/v），减压蒸馏除去溶剂，得到白色粉末状纯产品，即为5-甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯（化合物a），产率为90%。其合成式如下：

化合物a的核磁数据如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.72(d,j=8.4hz,1h),7.70(s,1h),7.31(d,j=8.3hz,1h),4.02(s,3h),3.93(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.1,162.2,137.7,137.0,135.7,132.9,129.4,124.0,122.1,52.9,52.8,21.4。

实施例2：苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯（化合物b）的合成

在25ml圆底烧瓶中加入磁子，随后将化合物苯硫酚（0.5mmol）和化合物丁炔二酸二甲酯（1mmol），1,2-二氧六环（10ml）加到圆底烧瓶中，在80^oc下搅拌2h，减压蒸馏除去溶剂后进行柱层析分离，（硅胶：200~300目，洗脱剂为体积比为石油醚:乙酸乙酯=50:1v/v），减压蒸馏除去溶剂，得到白色粉末状纯产品，即为苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯（化合物b），产率为70%。其合成式如下：

化合物b的核磁数据如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.93(d,j=7.7hz,1h),7.84(d,j=8.0hz,1h),7.50-7.43(m,2h),4.02(s,3h),3.94(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ164.9,162.1,140.3,136.7,133.2,133.1,127.4,125.6,124.5,122.5,52.9,52.8。

实施例3：7-甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物c)的合成

化合物ⅰ为邻甲基苯硫酚（0.5mol），化合物为丁炔二酸二甲酯（1mol），反应时间2h；合成路线和分离方法基本同实施例1。得到白色粉末状产品即为7-甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物c)，产率为85%。其合成式如下：

化合物c的核磁数据如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.76(d,j=8.2hz,1h),7.38(t,j=7.7hz,1h),7.28(d,j=7.2hz,1h),4.02(s,3h),3.95(s,3h),2.56(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.0,162.2,140.7,136.6,134.0,132.4,132.2,127.5,126.1,122.1,52.9,52.8,20.0。

实施例4：5-异丙基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物d)的合成

化合物ⅰ为对异丙基苯硫酚（0.5mol），化合物为丁炔二酸二甲酯（1mol），反应时间3h；合成路线和分离方法基本同实施例1。得到无色油状液体产品即为5-异丙基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物d)，产率为93%。其合成式如下：

化合物d的核磁数据如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.76(d,j=8.5hz,1h),7.74–7.72(m,1h),7.40(dd,j=8.5hz,1.5hz,1h1h),4.03(s,3h),3.94(s,3h),3.08–3.00(m,1h),1.30(d,j=6.9hz,6h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.2,162.2,146.8,138.1,137.0,133.2,132.9,127.0,122.3,121.5,52.9,52.8,34.2,24.0。

实施例5：5-氟苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物e)的合成

化合物i为对氟苯硫酚（0.5mol），化合物为丁炔二酸二甲酯（1mol），反应时间4h；合成路线和分离方法基本同实施例1。得到白色粉末状产品即为5-氟苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物e)，产率为87%。其合成式如下：

化合物(e)的核磁数据如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.78(dd,j=8.9,4.7hz,1h),7.66(dd,j=9.4,2.3hz,1h),7.28–7.22(m,1h),4.01(s,3h),3.94(s,3h).

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ164.1,162.1,161.9,160.5,137.8,137.8,136.4,135.5,132.0,131.9,123.9,123.9,116.8,116.6,110.2,110.0,77.2,77.0,76.8,53.1,52.8。

实施例6：5-氯苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物f)的合成

化合物i为对氯苯硫酚（0.5mol），化合物为丁炔二酸二甲酯（1mol），反应时间8h；合成路线和分离方法基本同实施例1。得到白色粉末状产品即为5-氯苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物f)，产率为77%。其合成式如下：

化合物f的核磁数据如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.97–7.93(m,1h),7.75(d,j=8.6hz,1h),7.46–7.42(m,1h),4.01(s,3h),3.94(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ164.1,161.8,138.1,137.7,135.6,132.2,131.8,128.0,124.1,123.6,53.1,52.9.

实施例7：5-溴苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物g)的合成

化合物i为对溴苯硫酚（0.5mol），化合物为丁炔二酸二甲酯（1mol），反应时间8h；合成路线和分离方法基本同实施例1。得到白色粉末状产品即为5-溴苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物g)，产率为78%。其合成式如下：

化合物g的核磁数据如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(s,1h),7.71(d,j=8.6hz,1h),7.60–7.56(m,1h),4.02(s,3h),3.95(s,3h).

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ164.1,161.8,138.6,138.1,135.4,131.7,130.6,127.2,123.9,119.9,53.1,52.9。

实施例8：萘[2,1-b]并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物h)的合成

化合物i为2-萘硫酚（0.5mol），化合物为丁炔二酸二甲酯（1mol），反应时间3h；合成路线和分离方法基本同实施例1。得到白色粉末状产品即为萘[2,1-b]并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯5-氯苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物h)，产率为74%。其合成式如下：

化合物h的核磁数据如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.11(d,j=8.1hz,1h),7.95(dd,j=23.3,6.2hz,1h),7.85(d,j=8.8hz,1h),7.79(d,j=8.8hz,1h),7.64–7.59(m,1h),7.59–7.54(m,1h),4.17(s,3h),3.96(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ168.1,162.0,140.9,135.7,131.6,131.4,129.3,129.2,129.0,127.6,126.2,122.7,120.2,53.5,52.8。

实施例9、萘[1,2-b]并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯（化合物i）的合成

化合物i为1-萘硫酚（0.5mol），化合物为丁炔二酸二甲酯（1mol），反应时间5h；合成路线和分离方法基本同实施例1。得到红色粉末状纯产品萘[1,2-b]并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯（化合物i），产率为43%。其合成式如下：

化合物i的核磁数据如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.46(d,j=8.3hz,1h),7.28(d,j=8.2hz,1h),7.19–7.12(m,2h),7.00(d,j=7.4hz,1h),6.80(d,j=7.4hz,1h),3.95(s,3h),3.85(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ167.8,162.2,136.8,135.5,130.5,129.9,129.5,129.4,127.1,126.7,124.5,124.0,123.2,120.2,53.2,52.9。

实施例10：5-三氟甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物j)的合成

化合物i为4-（三氟甲基）苯硫酚（0.5mol），化合物为丁炔二酸二甲酯（1mol），反应时间4h；合成路线和分离方法基本同实施例1。得到白色粉末状纯产品5-（三氟甲基）苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯（化合物j），产率为72%。其合成式如下：

化合物j的核磁数据如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.25(s,1h),7.96(d,j=8.6hz,1h),7.70(d,j=8.5hz,1h),4.04(s,3h),3.96(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ164.0,161.7,142.8,136.3,135.9,132.7,128.7,128.5,128.3,124.9,123.6,123.5,123.5,123.5,123.3,122.0,122.0,122.0,122.0,53.2,53.0。

实施例11：5-叔丁基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物k)的合成

化合物i为对叔丁基苯硫酚（0.5mol），化合物为丁炔二酸二甲酯（1mol），反应时间3h；合成路线和分离方法基本同实施例1。得到无色油状液体纯产品5-叔丁基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯（化合物k）产率为94%。其合成式如下：

化合物k的核磁数据如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.86(s,1h),7.76(d,j=8.7hz,1h),7.57(dd,j=8.6hz,1.2hz,1h),4.03(s,3h),3.93(s,3h),1.37(s,9h).

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.2,162.2,149.1,137.8,136.8,133.5,132.8,126.2,122.0,120.1,52.8,52.8,34.9,31.3。

实施例12：5,7-二甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(化合物l)的合成

化合物i为2,4-二甲基苯硫酚（0.5mol），化合物为丁炔二酸二甲酯（1mol），反应时间3h；合成路线和分离方法基本同实施例1。得到白色粉末状纯产品5,7-二甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二甲酯（化合物l），产率为86%。其合成式如下：

化合物l的核磁数据如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.54(s,1h),7.12(s,1h),4.02(s,3h),3.93(s,3h),2.51(s,3h),2.44(s,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.3,162.3,138.2,136.9,136.2,133.7,132.2,131.7,129.6,121.6,52.8,52.8,21.4,19.9。

实施例13：5-甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二乙酯(化合物m)的合成

化合物i为对甲基苯硫酚（0.5mol），化合物为丁炔二酸二乙酯（1mol），反应时间2h；合成路线和分离方法基本同实施例1。得到无色油状液体纯产品5-甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二乙酯(化合物m)，产率为87%。其合成式如下：

化合物m的核磁数据如下：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.71(d,j=8.4hz,1h),7.69(s,1h),7.30(d,j=8.3hz,1h),4.49(q,j=7.2hz,2h),4.39(q,j=7.1hz,2h),2.47(s,3h),1.43(t,j=7.1hz,3h),1.38(t,j=7.1hz,3h).

¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ164.7,161.8,137.7,137.1,135.6,133.3,133.0,129.3,123.9,122.1,62.0,61.9,21.4,14.2,14.1。

实施例14：5-甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二叔丁酯(化合物n)的合成

化合物i为对甲基苯硫酚（0.5mol），化合物为丁炔二酸二叔丁酯（1mol），反应时间4h；合成路线和分离方法基本同实施例1。得到无色油状液体纯产品5-甲基苯并噻吩-2,3-二甲酸二叔丁酯(化合物n)，产率为65%。其合成式如下：

化合物n的核磁数据如下：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(s,1h),7.67(d,j=8.4hz,1h),7.27(dd,j=8.7,1.6hz,1h),2.47(s,3h),1.66(s,9h),1.60(s,9h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ163.7,160.7,137.5,137.4,135.1,134.6,133.6,128.8,123.9,121.9,82.8,82.6,28.2,28.1,21.5。