11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂*富马酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成技术领域，尤其是11-(1-哌嗪基）二苯并[b，f][l，4]硫氮 杂'罩富马酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 喹硫平（Quetiapine)化学名为11-[4-[2-(2_羟基乙氧基）乙基]-1-哌嘆基] 二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂罩，临床上以喹硫平富马酸盐的形式使用，是一种非经典抗精神 病药物，用于治疗精神分裂症，对多种神经递质受体有相互作用。临床试验显示，喹硫平片 对治疗精神分裂症的阳性和阴性症状均有效，是目前惟一获准的用于治疗情感相关性双相 情感障碍的非典型抗精神病药物，也是目前欧盟惟一许可用于治疗双相情感障碍的药物， 喹硫平化学结构式如下：
[0003]
【主权项】
1. 一种11-(1-哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂罩富马酸盐的制备方法，其特征是： 包括以下步骤： (1) 2-(2_硝基-苯硫基）-苯甲酸（I)经过氣化反应生成2_(2_硝基-苯硫基）-苯 甲酰氯（II); (2) 化合物II在缚酸剂存在的条件下与过量的哌嗪反应生成哌嗪基-[2-(2_硝基）苯 硫基]苯甲酮（III); (3) 通过氢化反应将化合物III的硝基还原成氨基，得到哌嗪基-[2-(2_氨基）苯硫基] 苯甲酮（IV); (4) 在二甲苯中，以钛酸四异丙酯为缩合剂，化合物IV发生环合反应生成11-(1_哌嗪 基）二苯并[b，f][l，4]硫氮杂罩； (5) 11-Q-哌嘆基）二苯并[b,f] [1，4]硫氮杂罩与富马酸成盐反应得到11-Q-哌嘆 基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂罩富马酸盐（V)。
2. 根据权利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂'罩富马酸盐的 制备方法，其特征是：所述的步骤（1)中氯化试剂为氯化亚砜和草酰氯，优选氯化亚砜；氯 化反应溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷，优选甲苯；氯化反应催化剂，当氯化试剂为氯化亚砜 时为二甲基甲酰胺，当氯化试剂为草酰氯时为三乙胺；氯化反应温度，当氯化试剂为氯化亚 砜时为60~90°C，优选70~80°C;当氯化试剂为草酰氯时为_5°C~10°C，优选0~5°C; 氯化反应时间，当氯化试剂为氯化亚砜时为5~7小时，优选6小时，当氯化试剂为草酰氯 时为0. 5~1. 5小时，优选1小时。
3. 根据权利要求1或2所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂罩富马酸 盐的制备方法，其特征是：所述的步骤（1)中氯化试剂的量，当氯化试剂为氯化亚砜时，与 化合物I的摩尔比为（4~6) :1，优选5 :1，当氯化试剂为草酰氯时，与化合物I的摩尔比 为（1. 3~1. 7) :1，优选1. 5 :1 ;氯化反应催化剂的量，当氯化试剂为氯化亚砜时，二甲基 甲酰胺用量为化合物I重量的〇. 3~0. 5%，当氯化试剂为草酰氯时，三乙胺用量为草酰氯 摩尔量的2倍。
4. 根据权利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂罩富马酸盐的制 备方法，其特征是：所述的步骤（2)中缚酸剂为三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等有机胺， 优选三乙胺；反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯，优选二氯甲烷；反应温度为15~30°C， 优选20~25°C;反应时间为4~6小时，优选5小时。
5. 根据权利要求1或4所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f][l，4]硫氮杂罩富马酸 盐的制备方法，其特征是：所述的步骤（2)中缚酸剂的量为化合物I的摩尔量的1. 5~2. 5 倍，优选2倍，哌嗪与化合物I的摩尔比为（3~4) : 1，优选3. 5 :1。
6. 根据权利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂罩富马酸盐的 制备方法，其特征是：所述的步骤（3)中氢化反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃， 优选乙酸乙酯；氢化反应催化剂为钯碳、雷尼镍，优选5%的钯碳；氢化反应温度为20~ 40°C，优选 25 ~35°C。
7. 根据权利要求1或6所述的11- (1-哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂罩富马酸盐 的制备方法，其特征是：所述的步骤（3)中氢化反应催化剂的量，当催化剂为钯碳时，用量 为化合物III重量的3~5%，优选4%，当催化剂为雷尼镍时，用量为化合物III重量的30~ 50%，优选 40%。
8. 根据权利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂罩富马酸盐的 制备方法，其特征是：所述的步骤（4)中环合反应温度为回流反应，反应过程中通过蒸除溶 剂补加二甲苯的方式移走副产的异丙醇；环合反应时间为20~28小时，优选24小时。
9. 根据权利要求1或8所述的11- (1-哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂罩富马酸盐 的制备方法，其特征是：所述的步骤（4)中用水淬灭反应，然后过滤掉体系中的固体，滤液 分相，有机相与盐酸混合，室温下搅拌1~2小时，所用盐酸浓度为1~3%，优选2%，搅拌 时间优选1. 5小时；分出酸水相，用氢氧化钠溶液调pH = 9~10,然后用二氯甲烷提取，提 取液合并，经干燥脱水处理，然后浓缩，得11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f][l，4]硫氮杂罩。
10. 根据权利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂'罩富马酸盐的 制备方法，其特征是：所述的步骤（4)中钛酸四异丙酯与化合物III的摩尔比为（3~5) :1， 优选4 :1。
11. 根据权利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂罩富马酸盐的 制备方法，其特征是：所述的步骤（5)中成盐反应溶剂为丙酮、丁酮、异丙醇，优选丙酮；成 盐反应温度为所用溶剂的回流温度；成盐反应时间为20~40分钟，优选30分钟；成盐反应 的结晶温度为15~30°C，优选20~25°C，结晶时间1~3小时，优选2小时。
12. 根据权利要求1所述的11-(1_哌嗪基）二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂罩富马酸盐的制 备方法，其特征是：所述的步骤（5)中富马酸的量为化合物III重量的30~50%，优选40%。
【专利摘要】本发明涉及一种11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，具体为先将2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酸(Ⅰ)经过氯化反应生成2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酰氯(Ⅱ)；再将化合物Ⅱ在缚酸剂存在的条件下与哌嗪反应生成哌嗪基-[2-(2-硝基)苯硫基]苯甲酮(Ⅲ)；通过氢化反应将化合物Ⅲ的硝基还原成氨基，得到哌嗪基-[2-(2-氨基)苯硫基]苯甲酮(Ⅳ)；在二甲苯中，以钛酸四异丙酯为缩合剂，化合物Ⅳ发生环合反应生成11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂与富马酸成盐反应得到11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐(Ⅴ)。本发明的有益效果是：不使用含磷试剂，不需要柱层析纯化，11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐纯度达到99.0％以上，经过一步反应即可得到喹硫平。
【IPC分类】C07D281-16
【公开号】CN104803947
【申请号】CN201510109955
【发明人】陈敖, 陈小琴, 沈嘉俊, 陆琴亚, 黄晓玲
【申请人】常州康丽制药有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年3月12日