专利名称：2-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)吗啉及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吗啉及其制备方法与作为抗抑郁药的应用。
背景技术：
中国专利(CN 101653127，CN 101632366)描述了一种包含已唑醇或乙嘧酚和吗啉类杀菌剂农药组合物，该农药组合物在防治农业病害、子囊菌亚门、担子菌亚门病原真菌以及各类果树病害上具有杀菌活性；韩国专利(KR 985669)描述了一种含吗啉脂肪酸盐有效成份组成的杀虫剂；烯酰吗啉(Dimethomorph)具有杀虫、杀真菌和抗霜霉病方面的活性[J Agricultural Food Chem，2000，48 (12) :5824 5828];慕长炜等描述了 4_[3_(·吡啶-4-基)-3-取代苯基丙烯酰]吗啉类化合物对立枯丝核菌和掘氏疫霉菌有良好的抑制作用(高等学校化学学报，2007，28 :1902-1906) ;丁兴成等描述了农药氟吗啉的合成和杀菌(中国科技博览，2008，24 :194-195);温建荣等描述了利用人体抗肝炎病毒灵-盐酸吗啉呱和病毒A复配对番茄病毒病具有防治效果好[长江蔬菜，2008，(22) :68-69)];美国专利(US 2009215797)和世界专利(W0 2009025987)描述了一种吗啉类有游离羧酸或者羧酸酯基团的除草剂；日本专利(JP 2000239276)描述了含有吡咯环的吗啉类衍生物在除草方面的良好活性；中国专利(CN 102177898A)描述了 2-芳基吗啉及其盐作为杀虫剂的应用。胡艾希等[2-芳基-2-吗啉醇的合成，有机化学，2004年第24卷，902-905 ;盐酸
2-芳基-4-羟乙基-2-吗啉醇的合成及表征，湖南大学学报(自然科学)，2004年第31卷第4期11-14]描述了盐酸2-苯基-4-羟乙基-2-吗啉醇的合成；胡艾希等[盐酸2-芳基-4-羟乙基吗啉的合成与表征，湖南大学学报(自然科学)，2005年第32卷第4期72-76]描述了 2-苯基-4-轻乙基吗啉的合成。曹高等[Asymmetric synthesis crystalstructure and antidpressant activity of 2~Ary1-3-alkyl-5~methy1-2-morpholinoIshydrochloride, Can. J. Chem. 2007，(01) :29-36]描述了 2-苯基-3-烷基 ~5~ 甲基-2-吗啉醇盐酸盐的不对称合成、晶体结构与抗抑郁活性。肖新荣等[手性3，5-二甲基-2-芳基-2-吗啉醇盐酸盐的合成及其晶体结构，有机化学，2007年第27卷989-993 ；3-甲基-5-苯基-2-芳基-2-吗啉醇盐酸盐的合成，中国现代应用药学，2006，23 ￠) =461-463 ；
3-甲基-5-苯基-2-芳基吗啉盐酸盐合成及其抗实验性抑郁活性，应用化学，2007，24(6)648-651 ;3，5- 二甲基-2-(2-氟苯)-2-吗啉醇盐酸盐的合成，应用化工，2010，29 (I):147-149 ;3，5- 二甲基-2-(3’，5’ - 二氟苯基)-2-吗啉醇盐酸盐的合成，中国新药杂志，2006,15(5) :365-367 ;3-甲基-2-(3-氯基苯基)吗啉盐酸盐的合成及其抗实验性抑郁活性，南华大学学报，2010，24 (4) 87-90 ;3_甲基-5-苄基-2-芳基-2-吗啉醇盐酸盐的合成及生物活性，中国新药杂志，2006，15(13) =1089-1091]描述了 2-苯基吗啉衍生物的合成与生物活性。罗先福等[4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2_芳氨基噻唑的合成、晶体结构与杀虫活性，高等学校化学学报，2011,32 (12) =2800-2805 ；4~ (苯并呋喃-5-基)-2-芳氨基噻唑及其制备方法与应用，CN 102010406A，2011-04-13公开]描述了 4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-芳氨基噻唑的合成与杀虫活性；沈芳等{4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-苄亚氨基噻唑的合成与生物活性，有机化学，2012，32 =388-392 ;5_[2_(苄亚氨基)噻唑-4-基]呋喃酚醚作为制备杀菌剂的应用，CN 102177897A，2011-9-14公开；5-[2-(苄亚氨基)噻唑-4-基]呋喃酚醚及其作为制备杀虫剂的应用，CN102250079A，2011-11-23公开；4_(苯并呋喃-5-基)-2-苄亚氨基噻唑作为制备除草剂的应用，CN 102250078A, 2011-11-23公开；4_(苯并呋喃-5-基)-2-苄亚氨基噻唑及其作为抗肿瘤药物的应用，CN 102010405A,2011-4-13公开}描述了 4-(7-甲氧基_2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)_2_苄亚氨基噻唑的合成与农用杀菌活性、杀虫活性、除草活性和抗肿瘤药物。5-HT转运体(SERT)是5_HT重摄取相关的重要靶点，现有的一线抗抑郁药物几乎均为SERT抑制剂；在快速抗抑郁的药物研究中，有学者认为睡眠剥夺以及腺苷受体对于 5-HT重摄取的调节作用可能具有重要意义，并且可能从中找到具有快速抗抑郁作用的新化合物，本发明的实验通过建立荧光物质ASP的高通量筛选手段寻找直接作用于SERT或者通过腺苷受体产生5-HT重摄取抑制效果的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供的2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吗啉或其盐
权利要求
1.化学结构式I所示的2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吗啉或其盐
2.权利要求I所述的2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吗啉及其盐的制备方法，其特征在于它的制备过程如下 1)2-溴-I- (2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-5-基)烷基酮与二乙醇胺或N-取代乙醇胺反应，制得2- (2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-5-基)-2-羟基吗啉；在2- (2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-5-基)-2-羟基吗啉乙醚液中通入干燥HCl气体或加酸(HY)，加少量丙酮有白色固体析出；过滤干燥得2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-羟基吗啉盐；制备按如下反应进行
3.权利要求I所述的2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吗啉盐是4-羟乙基-2-(7-甲氧基_2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吗啉盐酸盐。
4.权利要求I所述的2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吗啉是4-羟乙基-2-羟基-2-(7-甲氧基-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_5_基)吗啉。
5.权利要求I所述的2-(2，2_二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吗啉是4-羟乙基-2-羟基-2- (7-乙氧基-2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃_5_基)吗啉。
6.权利要求I所述的2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吗啉盐是4-羟乙基_2-轻基_2_ (7-乙氧基-2，2- 一甲基-2，3- 一氢^苯并咲喃-5-基)吗琳盐酸盐。
7.权利要求I所述的2-(2，2-二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-5-基)~2~羟基吗啉盐是4-苄基-2-羟基-2-(7-甲氧基_2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吗啉盐酸盐。
8.权利要求I所述的2-(2，2-二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-5-基)~2~羟基吗啉盐是4-苄基-2-羟基-2-(7-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吗啉盐酸盐。
9.权利要求I所述的2-(2，2-二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-5-基)~2~羟基吗啉盐是3-甲基-4-苄基-2-羟基-2-(7-乙氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吗啉盐酸盐。
10.权利要求I和权利要求3 9中任一项所述的2-(2，2- 二甲基-2，3- 二氢苯并呋喃-5-基)-2-羟基吗啉或其盐作为制备抗抑郁药物的应用。
全文摘要
本发明涉及化学结构式I所示的2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)吗啉或其盐其中，R选自H、C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；X1选自H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、丙氧基、丁氧基或乙酰氧基；X2选自H、C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基，羟乙基、羟甲基、氯甲基、苄基、4-甲氧基苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-硝基苄基、4-乙酰氨基苄基、4-(三氟甲基)苄基或4-异丁基苄基；X3选自H、羟基；2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-羟基吗啉及其盐作为抗抑郁药物的应用。
文档编号C07D413/04GK102786515SQ20121010664
公开日2012年11月21日 申请日期2012年4月13日 优先权日2012年4月13日
发明者伍智林, 叶姣, 石磊, 窦杰, 胡艾希 申请人:湖南大学