6-取代-1-((1-取代苯基-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-4-羰基喹啉-3-甲酸或药用盐、制备和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种6-取代-1-((1-取代苯 基-1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲酸类化合物或其药用盐及其制备和应 用。
【背景技术】
[0002] 现有抗肿瘤药物存在效率低、选择性差、可产生耐药性、治疗窗窄等缺点，防治效 果不甚理想。
[0003] 生物信息学研究发现，喹诺酮类衍生物（基本结构见Figl)除抗菌外，还具 有抗肿瘤、抗病毒等其它生物活性，尤其在抗肿瘤方面备受关注，是近年来研究抗肿瘤 化合物的"热点"结构之一。1，2, 3-三唑化合物除具有抗菌、抗结核、抗病毒等生物 活性外，还具有很好的抗肿瘤活性，如Miller等将1，2, 3-三唑和芳酰胺结合，合成 了系列具有抗肿瘤活性的化合物[J.Med.Chem. 2010, 53, 3389-3395]。Demchuk等人 合成了考布他汀（CA24)1，2, 3-三唑衍生物，对多种肿瘤细胞显示出很强抗增殖活性 [Bioorganic&MedicinalChemistry[J], 2014, 22, 738-755]〇
[0004]
[0005]Figl喹诺酮平面环
[0006] 依据喹诺酮和1，2, 3-三唑类衍生物抗肿瘤特性，设计合成高效低毒的抗肿瘤化 合物具有显著的医学临床意义。
【发明内容】
[0007] 本发明要解决的技术问题是提供新的具有抗肿瘤活性的N-1位被苯基三唑取代、 同时6位被合理修饰的6-取代-1- ((1-取代苯基-1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹 啉-3-甲酸类化合物或其药用盐，并提供其在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0008] 本发明采取的技术方案如下：
[0009] 通式为如下结构式的6-取代-1-((1-取代苯基_1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4-羰 基喹啉-3-甲酸类化合物或其药用盐：
[0010]
冲^^馬相同或不同：它们各选自瓜卤 素、硝基、氨基、羟基、Ci-Q的烷基、Ci-Q的卤代烷基、Ci-Q的烷氧基、Ci-Q的羧基、甲酰基 中的一种。
[0011] 根据本发明化合物的结构通式，可知其具有足够的酸性，因此能与许多有机或无 机碱形成可药用盐。此处使用的术语"可药用盐"指本发明化合物的盐，对活的有机体基本 上无毒。典型的可药用盐包括那些通过本发明的化合物与无机碱形成的盐，这些盐被称为 碱加成盐。
[0012] 碱加成盐包括那些衍生自无机碱的盐，无机碱如铵或碱金属或碱土金属氢氧化 物、碳酸盐、碳酸氢盐。因此，在制备本发明的盐中有用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧 化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、碳酸钙等。
[0013] 本发明部分优选化合物为：
[0014]a. 6-氯-1-( (1-(4-氯苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲酸；
[0015]b. 6-甲基-1-( (1-(4-氯苯基）-1,2,3-三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲 酸；
[0016]c. 6-氟-1-( (1-(4-氯苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲酸；
[0017]d. 6-甲氧基-1-( (1-(4-氟苯基）-1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲 酸；
[0018]e. 6-氯-1-((1-(4-甲基苯基）_1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲 酸；
[0019]f. 6-氯-1-( (1-(4-氟苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲酸；
[0020] g. 6-氯-1-( (1-(4-硝基苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲 酸；
[0021] L6-甲基-1-( (1-(4-甲基苯基）_1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲 酸；
[0022] 6-甲基-1-( (1-(4-氟苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲酸；
[0023]j. 6-甲基-1-((1-(4-硝基苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲 酸；
[0024]k. 6-氟-1-( (1-(4-甲基苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4_羰基喹啉-3-甲 酸；
[0025] 1.6-氟-1-( (1-(4-氟苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲酸；
[0026]m. 6-氟-1-( (1-(4-硝基苯基）-1，2,3_三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲 酸。
[0027] 制备方法，步骤如下：
[0028] (1)以取代苯胺为原料，与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯缩合制得中间体I，即2_((取 代苯胺）亚甲基）丙二酸二乙酯；
[0029] (2)中间体I经Gould-Jacobs环合制得中间体II，即6-取代-4-羰基喹啉-3-甲 酸乙酯；
[0030] (3)取代苯基叠氮与溴丙炔"ClickChemistry"制得中间体III，即4-溴甲 基-1-取代苯基-1，2, 3-三唑类化合物；
[0031] (4)中间体II与中间体III经N-烷基化反应，碱水解、酸化制得目标产物IV，即 6_取代-1-((1-取代苯基-1，2, 3-三唑-4-基）甲基）-4-羰基喹啉-3-甲酸类化合物；
[0032] 前述取代苯胺、中间体I、中间体II、中间体III、取代苯基叠氮的结构通式依次 为：
[0034] 合成路线如下，反应式中各取代基所代表基团如前所述：
[0036] 具体地，步骤（1)的具体过程如下：取代苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯中加入 溶剂1至溶解，加热回流反应2-10h，反应结束后，室温静置，抽滤，重结晶，得中间体I;所述 溶剂1为苯、甲苯、二甲苯、甲醇、丙醇、异丙醇中的一种或它们的混合物。
[0037] 较佳溶剂1为甲苯或二甲苯；重结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔 丁醇、苯、甲苯、二甲苯中的一种或它们的混合物，较佳的重结晶溶剂为乙醇、甲醇、丙醇、异 丙醇、正丁醇或叔丁醇中的一种或它们的混合物。
[0038] 具体地，步骤（2)的具体过程如下：中间体I加入溶剂2至溶解，加热回流经 Gould-Jacobs环合反应2-10h，反应结束后，室温静置，抽滤，重结晶，得中间体II;所述溶 剂2为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或二苯醚中的一种或它们的混合物。
[0039] 较佳溶剂2为二苯醚；重结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、正己 烷、二氯甲烷、氯仿或N，N_二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物，较佳的重结晶溶剂为 正己烷、二氯甲烷、氯仿、N，N_二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合物。
[0040] 具体地，步骤（3)的具体过程如下：溴丙炔与取代苯基叠氮、催化剂1在溶剂3中 于10-6(TC下"ClickChemistry"反应5-40h，停止反应，室温放置，水洗、抽滤得粗品，重 结晶，得中间体III;所述溶剂3为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙醇、异丙 醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃中的一种和水以体积比1 :〇. 5-2组成的混合溶剂；所述催化 剂1为二价铜与还原剂抗血酸钠的混合物或亚铜，取代苯基叠氮与二价铜及抗血酸钠的摩 尔比为5 :0. 5-2 :1-4,催化剂1为亚铜时，不需加抗坏血酸钠，取代苯基叠氮与亚铜摩尔比 为 5 :0· 5-2。
[0041] 较佳溶剂3为N，N_二甲基甲酰胺、叔丁醇、四氢呋喃中的一种和水组成的混合溶 剂；亚铜为碘化亚铜或溴化亚铜，二价铜为醋酸铜或硫酸铜；重结晶溶剂为乙酸乙酯、甲酸 乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇中的一种或它们的混合物，较佳的重结晶溶剂 为乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或它们的混合物。
[0042] 具体地，步骤⑷的具体过程如下：中间体III与催化剂2以摩尔比1 :0. 1-1的比 例先在溶剂4中10-30°C搅拌l_2h，然后加入摩尔比1 :2-5的中间体II和缚酸剂（及时吸 收反应中产生的氯化氢，有利于反应向正向进行），升温至50-70°C经N-烷基化反应5-20h， 然后加碱水解，升温至70-120°C,再反应5-10h,停止反应，放置至室温，加盐酸酸化，水洗， 抽滤得粗品，重结晶，得目标产物IV;所述溶剂4为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、 乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇中的一种或它们的混合物；所述缚酸剂为碳酸钾或碳酸 钠；所述催化剂2为碘化钠或碘化钾。
[0043] 较佳溶剂4为N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
[0044] 本发明中，溶剂1-4的使用量能保证将各自相应的反应原料溶解即可。
[0045] 本发明所述化合物或其药用盐在抗肿瘤方面的应用，尤其是在制备抗肝癌、抗结 肠癌、抗白血病、抗肺癌、抗宫颈癌药物中的应用。
[0046] 本发明的有益效果：依据1，2,3_三唑和喹诺酮类衍生物抗肿瘤特性，本发明在 N-1位引入苯基取代三唑，同时6位进行合理修饰，提供了一种新的具有抗肿瘤活性喹诺酮 类衍生物；测定结果显示：与阳性对照物DDP相比，部分化合物表现出了优