1-取代苯基-1h-1,2,3-三唑类化合物、制备方法及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，设及一种1-取代苯基-1沪1，2, 3-S挫类化合物、含有该化 合物的组合物及其制备方法。本发明还设及运些化合物及组合物在抗痛风中的用途。
【背景技术】
[0002] 痛风（Gout)是由于长期高尿酸血症（Hyperuricemia)导致尿酸盐沉积于关节和 软组织而形成的一组异质性、代谢类疾病。其临床特点为：高尿酸血症，急、慢性关节炎，关 节崎形，慢性间质性肾炎和肾结等，严重者还会并发肾衰竭和屯、脑血管病而危及生命。据统 计，痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。近年来随着人民生活水平的提高和饮 食结构的改变，我国的痛风发病率呈逐年上升的趋势，给社会带来了巨大的压力和沉重的 经济负担。
[0003] 痛风的发病机制为：当体内尿酸生成增多或排泄减少时，可导致体内尿酸水平升 高，当超过其溶解限度时，尿酸会沉积于关节和软组织，引起炎症反应。尿酸是人体嚷岭代 谢的最终产物。黄嚷岭氧化酶是嚷岭代谢中的一个关键酶。在嚷岭代谢的最后阶段，催化 黄嚷岭和次黄嚷岭氧化生成尿酸，因此抑制黄嚷岭氧化酶的活性可W有效的减少尿酸的生 成，在高尿酸血症和痛风的治疗中，黄嚷岭氧化酶抑制剂占有非常重要的地位。
[0004]目前已上市的黄嚷岭氧化酶抑制剂有别嚷醇（Allopurinol)，非布司他 (Febuxostat)和托匹司他（Topiroxostat),种类十分有限且有一定的毒副作用，因此，研 制高效低毒的黄嚷岭氧化酶抑制剂具有良好的市场前景。
【发明内容】
[000引发明目的：本发明的目的在于提供一种1-取代苯基-1H-1，2, 3-S挫类新化合物， 所制备的化合物在体外黄嚷岭氧化酶抑制活性测试中显现出了良好的效果。本发明的另一 目的在于提供所述1-取代苯基-1H-1，2, 3-S挫类新化合物的制备方法。
[000引技术方案： 本发明是由如下技术方案实现的： 一种1-取代苯基-1沪1，2, 3-S挫类化合物，其特征在于：该化合物为如通式I、通式II所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物； 其中：
各Rl独立为1-10个碳的烷基、3-10个碳原子环烷基、締丙基、甲氧乙基、苄基、取代节 基；取代苄基可W是对面代苄基、对氯基苄基、对烷氧基苄基； 各R2独立为H或甲基； 各R3独立为H或乙基。
[0007] 所述的1-取代苯基-1沪1，2, 3-S挫类化合物，其特征在于：所述通式I的化合物 选自下述任意一种： 1-(3-氯基-4-甲氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTFOl); 1-(3-氯基-4-正丙氧基）苯基-1沪1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF02); 1-(3-氯基-4-异丙氧基）苯基-1沪1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF03); 1-(3-氯基-4-正下氧基）苯基-1沪1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF04); 1-(3-氯基-4-异下氧基）苯基-1沪1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF05); 1-(3-氯基-4-仲下氧基）苯基-1沪1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF06); 1-(3-氯基-4-正戊氧基）苯基-1沪1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF07); 1-(3-氯基-4-异戊氧基）苯基-1沪1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF08); 1-(3-氯基-4-仲戊氧基）苯基-1沪1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF09); 1-(3-氯基-4-正庚氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTFlO); 1-(3-氯基-4-正辛氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTFll); 1-(3-氯基-4-节氧基）苯基-1沪1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF12); 1-[3-氯基-4-(4-氯）节氧基]苯基-1沪1，2,3-^挫-4-甲酸（21尸13); 1-[3-氯基-4-(4-氯基）节氧基]苯基-1沪1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF14); 1-(3-氯基-4-甲氧乙氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTF15); 1-(3-氯基-4-締丙氧基）苯基-1沪1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF16); 1-(3-氯基-4-环戊氧基）苯基-1沪1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF17); 1-[3-氯基-4-(4-甲氧基）节氧基]苯基-1沪1，2,3-^挫-4-甲酸（21尸18); 1-(3-氯基-4-正已氧基）苯基-1沪1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF19); 1-(3-氯基-4-环已氧基）苯基-1沪1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTF20); 5-甲基-1-(3-氯基-4-甲氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTMOl); 5-甲基-1-(3-氯基-4-正丙氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM02); 5-甲基-1-(3-氯基-4-异丙氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM03); 5-甲基-1-(3-氯基-4-正下氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM04); 5-甲基-1-(3-氯基-4-异下氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM05); 5-甲基-1-(3-氯基-4-仲下氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM06); 5-甲基-1-(3-氯基-4-正戊氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM07); 5-甲基-1-(3-氯基-4-异戊氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM08); 5-甲基-1-(3-氯基-4-仲戊氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM09); 5-甲基-1-(3-氯基-4-正庚氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTMlO); 5-甲基-1-(3-氯基-4-正辛氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTMll); 5-甲基-1-(3-氯基-4-节氧基）苯基-1沪1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTM12); 5-甲基-i-[3-氯基-4-(4-氯）节氧基]苯基-1沪1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTM13); 5-甲基-i-[3-氯基-4-(4-氯基）节氧基]苯基-I沪1，2,3-S挫-4-甲酸（ZTM14); 5-甲基-1-(3-氯基-4-甲氧乙氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM15); 5-甲基-1-(3-氯基-4-締丙氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM16); 5-甲基-1-(3-氯基-4-环戊氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM17); 5-甲基-1-[3-氯基-4- (4-甲氧基）节氧基]苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM18); 5-甲基-1-(3-氯基-4-正已氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM19); 5-甲基-1-(3-氯基-4-环已氧基）苯基-1沪1，2, 3-S挫-4-甲酸（ZTM20)。
[0008] 所述的1-取代苯基-1沪1，2, 3-S挫类化合物，其特征在于：所述通式II的化合物 选自下述任意一种： 2-甲氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1沪1，2,3-S咪-1-基）苯甲腊（ZTPOl); 2-正丙氧基-5-(4-( [I比晚-4-基）2, 3-二咪-1-基）苯甲腊（ZTP01); 2-异丙氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1沪1，2, 3-S咪-1-基）苯甲腊（ZTP03); 2-正了氧基-5-(4-( [I比晚-4-基）2, 3-二咪-1-基）苯甲腊（ZTP04); 2-异下氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1沪1，2, 3-S咪-1-基）苯甲腊（ZTP05); 2-仲下氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1沪1，2, 3-S咪-1-基）苯甲腊（ZTP06); 2-正戊氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1沪1，2, 3-S咪-1-基）苯甲腊（ZTP7); 2-异戊氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1沪1，2, 3-S咪-1-基）苯甲腊（ZTP08); 2-仲戊氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1沪1，2, 3-S咪-1-基）苯甲腊（ZTP09); 2-正庚氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1沪1，2, 3-S咪-1-基）苯甲腊（ZTPlO); 2-正辛氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1沪1，2, 3-S咪-1-基）苯甲腊（ZTPll); 2-节氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1沪1，2, 3-S咪-1-基）苯甲腊（ZTP12); 2-(4-氯）节氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1沪1，2,3-^咪-1-基）苯甲腊（21口13); 2-(4-氯基）节氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1沪1，2,3-^咪-1-基）苯甲腊（21口14); 2-甲氧乙氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1沪1，2,3-^咪-1-基）苯甲腊（21口15); 2-締丙氧基-5-(4-( [I比晚-4-基）-1/M, 2, 3-二咪-1-基）苯甲腊（ZTP16); 2-环戊氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1沪1，2, 3-S咪-1-基）苯甲腊（ZTP17); 2-(4-甲氧基）节氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1沪1，2,3-^咪-1-基）苯甲腊（21口8); 2-正已氧基-5-(4-(化晚-4-基）-1沪1，2, 3-S咪-1-基）苯甲腊（ZTP19); 2-环已氧基-5-(4-( [I比晚-4-基）2, 3-二咪-1-基）苯甲腊（ZTP20)。
[0009] -种药用组合物，其特征在于：包含上述任何一项所述的化合物、其药学上可接受 的盐、水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体。
[0010] 一种如上文所述的化合物的制备方法，其特征在于： 通式I所示化合物的制备，具体步骤为： (1) W邻径基苯甲腊为起始原料，经硝化，烷基化，还原，重氮化制得重要中间体5-叠 氮基-2-烷氧基苯甲腊； (2) 5-叠氮基-2-烷氧基苯甲腊与丙烘酸乙醋经化Sigen环加成反应，再水解，得到Rz 为H原子的化合物； (3) 5-氨基-2-烷氧基苯甲腊与丙二酸二乙醋经环合反应，再水解，得到Rz为甲基的 化合物； 通式II所示化合物的制备，具体步骤为： (1) W邻径基苯甲腊为起始原料，经硝化，烷基化，还原，重氮化制得重要中间体5-叠 氮基-2-烷氧基苯甲腊； (2) 5-叠氮基-2-烷氧基苯甲腊与4-乙烘基化晚盐酸盐经化Sigen环加成反应，得到 通式II所示的化合物。
[0011] 上文中任何一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或所述 的组合物在制备抗痛风药物中的应用。
[0012] 所述的1-取代苯基-1沪1，2, 3-S挫类化合物在制备抗痛风药物中的应用，其特 征在于：所述的1-取代苯基-1沪1，2, 3-S挫类化合物为上文中任何一项所述的化合物、其 药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或所述的药用组合物。
[0013] 优点及效果：本发明所提供的通式I和通式II的=挫类新化合物的制备方法简单 可行，收率较好。
[0014]【具体实施方式】： 本发明设及一种1-取代苯基-1沪1，2, 3-S挫类化合物，其特征在于：该化合物为如通 式I、通式II所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物； 其中：
各Rl独立为1-10个碳的烷基、3-10个碳原子环烷基、締丙基、甲氧乙基、苄基、取代节 基；取代苄基可W是对面代苄基、对氯基苄基、对烷氧基苄基； 各R2独立为H或甲基； 各R3独立为H或乙基。
[0015] 通式I和通式II所示化合物，在药学上可接受的盐包括钢盐、钟盐、巧盐、乙二胺 盐等；在药学上可接受的水合物包括一水合物，二水合物、五水合物等；在药学上可接受的 溶剂化物包括乙醇合物、双乙醇合物等。
[0016] 通式I和通式II所示化合物还可W与淀粉、微晶纤维素、硬质酸儀、甘油等药学上 可接受的辅料制成组合物制剂。
[0017] 下面通过实施例进一步说明该化合物的制备方法： 实施实例1 5-硝基-2-径基苯甲腊的制备 于500血反应瓶中加入水杨腊（100g，0.84mol)和冰乙酸（200血），50°C揽拌下 缓慢滴加浓硝酸（74.4血，1.1mol),控制反应溫度在50-70°C之间，加毕继续反应4h， 反应完毕后冷却，倒入冰水中，抽滤，滤饼用大量水洗，自然干燥，得淡黄色固体82g，收率： 59. 5%〇
[001引实施实例2 5-氨基-2-烷氧基苯甲腊的制备 于反应瓶中加入5-硝基-2-?基苯甲腊（110mmol),面代烧控（110mmol),无水碳酸 钟（165mmol)舰化钟（11mmol)和DMF(80mL)，60°C下反应过夜，TCL反应完全，反应液 冷却后，倒入300mL水中，乙酸乙醋（100mL*3)萃取，有机层水洗，饱和食盐水洗，无水硫 酸钢干燥过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物。 于反应瓶中加入上步制备的5-硝基-2-烷氧基苯甲腊的制备（58. 2mol),及还原铁粉 (223. 8mmol),氯化锭（29. 1mmol),乙醇（15血）和水（45血），回流3h，反应完全，加水 稀释，乙酸乙醋（50mL*3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钢干燥，过滤，减压浓缩至干得精 产品，柱层析纯化（乙酸乙醋：石油酸=1:5~1:1)得纯品。
[0019] (1)5-氨基-2-甲氧基苯甲腊 类白色粉末，收率：52. 0%。
[0020] (2 ) 5-氨基-2-正丙氧基苯甲腊 黄色油状物，收率：45. 2%。
[0021] (3 ) 5-氨基-2-异丙氧基苯甲腊 黄色油状物，收率：52. 6%。
[0022] (4 ) 5-氨基-2-正下氧基苯甲腊 黄色固体，收率：42. 0%。
[0023] (5 ) 5-氨基-2-异下氧基苯甲腊 黄色固体，收率：53. 4%。
[0024] (6) 5-氨基-2-仲下氧基苯甲腊 黄色油状物，收率：42. 3%。
[0025] (7 ) 5-氨基-2-正戊氧基苯甲腊 黄色油状物，收率：36. 4%。
[0026] (8 ) 5-氨基-2-异戊氧基苯甲腊 黄色油状物，收率：39. 1%。
[0027] (9 ) 5-氨基-2-仲戊氧基苯甲腊 黄色油状物，收率：51. 2%。
[0028] (10) 5-氨基-2-正庚氧基苯甲腊 黄色油状物，收率：42. 4%。
[0029] (11) 5-氨基-2-正辛氧基苯甲腊 黄色油状物，收率：34. 8%。
[0030] (12) 5-氨基-2-节氧基苯甲腊 黄色粉末，收率：42. 7%。
[0031] (13) 5-氨基-2- (4-氯）节氧基苯甲腊 类白色片状结晶，收率：29. 9%。
[0032] (14) 5-氨基-2- (4-氯）节氧基苯甲腊 类白色粉末，收率：50. 0%。
[0033] (15) 5-氨基-2-甲氧乙氧基苯甲腊 类白色固体，收率：52. 1%。
[0034] (16) 5-氨基-2-締丙氧基苯甲腊 栋黄色油状物，收率：34. 2%。
[0035] (17) 5-氨基-2-环戊氧基苯甲腊 黄色粉末，收率：36. 1%。
[0036] (18) 5-氨基-2- (4-甲氧）节氧基苯甲腊 黄色鱗状结晶，收率：42. 8%。