一种甲氧苄啶的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及到一种甲氧节晚的合成方法，属于有机化学合成领域。
【背景技术】
[0002] 甲氧节晚，英文/拉下名称：Trimethoprim,简称TMP。本品为白色或类白色结晶 性粉末；无臭，味苦。本品在氯仿中略溶，在乙醇或丙酬中微溶，在水中几乎不溶；在冰醋酸 中易溶。其分子式如下：
[0003] 甲氧节晚作为经典的二氨叶酸还原酶抑制剂已有几十年的应用历史，由于其良好 的抑菌作用和抗菌增效作用而被广泛应用。近年来甲氧节晚已从横胺药物联合应用扩大到 与抗追药物、头抱类药物、止泻药物等进行联合使用，具有很好的协同增效效果，广泛应用 于临床治疗和畜牧业上，成为我国医药行业的支柱产品之一。
[0004] 长期W来，我国采用一条改良的W0-甲氧基丙腊与3,4,5-S甲氧基苯甲醒 (TMB)为原料经"单甲酸V'二甲酸"制备TMP的合成路线。由于收率较低，致使TMP的成本 增加。因此研究高收率制备TMP的工艺具有较大的经济效益。 阳0化]早期的美国专利US3697512、US3878252公开了一种较高收率的甲氧节晚合成方 法。该方法W0-苯胺基-a-3,4, 5-S甲氧基苄基丙締腊为原料，W94%的收率与盐酸脈 环合制得TMP。然而，0 -苯胺基-a-3,4, 5-=甲氧基苄基丙締腊并非简单获得的原料，需 用TMB和0 -苯胺基丙腊缩合。
[0006] 冀亚飞等的研究提出了甲氧节晚的全合成方法(冀亚飞、马红梅、虞屯、红等，甲氧 节晚的合成一一从工艺研究到生产过程的教学案例，化工高等教育，2008 (2)，32-35)。该 方法是W对甲酪为起始原料的全合成路线。其中与美国专利不同的是，该方法W丙締腊和 甲醇钢为中间原料，合成P-3,4,5-S甲氧基苯基-a甲氧甲基丙締腊，之后在甲醇钢-甲 醇的作用下与脈关环缩合得到TMP。
[0007] 上述的反应均存在副产物较多，原子利用率不高的缺陷。
【发明内容】
[0008] 本发明公开了一种甲氧节晚的合成方法，具有较高的原子利用率和溫和的反应条 件。该路线对原料的利用率高，反应产率好。
[0009] 该方法包括如下步骤： A、 3,4,5-S甲氧基苯甲醒与氯基乙酸乙醋按摩尔比I:1投料，在碱和冠酸的作用下缩 合； B、 对步骤a的产物进行氨化还原； C、 步骤b的产物与脈按摩尔比1:1~1.4投料，在乙酢和非质子溶剂中缩合，之后在碱和 冠酸的作用下二次缩合、重排； D、 步骤C的产物与对甲基苯横酷氯按摩尔比1:1~1.05投料反应，其产物再进行氨化还 原得产品甲氧节晚；其特征在于，所述步骤a反应产物如下式：
所述冠酸和碱的用量摩尔比为1:〇.8~1.2。
[0010] 本合成路线可W用下式表示：
进一步的，所述方法还包括步骤E、对产品甲氧节晚的进行提纯。
[0011] 所用的提纯方法可W是任一化学领域通用的提纯方法，如柱层析法、结晶法等。优 选使用结晶法。尤其是使用W体积比1:〇.8~1.2混合的乙醇-水溶液进行重结晶，能够取 得较好的效果(纯度> 98.8%)。更优选的，是W体积比乙酸：乙醇：水=0. 5 :0. 7~I.I:0. 7~I的混合溶剂进行重结晶，取得更好的结果(纯度> 99. 5%)。
[0012] 进一步的，所述方法的步骤b使用的氨化还原剂为乙棚烧、棚氨化钢或Pd-C催化 下的氨气中的一种，优选为棚氨化钢或Pd-C催化下的氨气，更优选为棚氨化钢。
[0013] 进一步的，所述方法的步骤C所使用的非质子溶剂为DMF。
[0014] 所述方法的步骤d中采用的氨化还原剂为棚氨化钢或Pd-C催化下的氨气。
[0015] 本发明的合成路线的简要说明如下： 步骤A中，原料氯基乙酸乙醋在碱和冠酸的作用下失去a位的氨，使氯基a位的碳 带负电，进攻3,4, 5-=甲氧基苯甲醒的幾基碳发生亲核加成反应得到产物。所用的碱为强 碱，可W是烷氧基化的碱金属，如甲醇钢或乙醇钢。为使反应顺利进行，所用的溶剂为非水 溶剂，溶剂优选为DMSO(二甲亚讽)、DMF(二甲酯胺)，反应溫度为98-125°C。所用的冠酸为 15-冠-5或18-冠-6。所用的碱与原料氯基乙酸乙醋的摩尔比为0.8~1. 2 :1。
[0016] 步骤B中，苄基上的径基经负氨还原，脱氧生成亚甲基。所用的还原剂为一系列负 氨还原剂或氨气，优选为乙棚烧、棚氨化钢、棚氨化钟或Pd-C催化下的氨气，更优选为棚氨 化钢。特别的，此处不宜使用四氨裡侣，原因在于四氨裡侣还原性过强，会将氯基一并还原。 另外的，该步骤还可W将苄基径基氧化成酬，再用经典的还原法如黄鸣龙还原或克莱口森 还原将酬还原成亚甲基。
[0017] 步骤C中，脈的一个氨基与上步骤产物的醋基首先在乙酢和非质子溶剂中缩合， 在加入了碱后，脈基的另一个氨基与氯基缩合关环，在碱的作用下芳构化重排得到该步骤 的产物。所述碱为强碱，可W是烷氧基化的碱金属，如甲醇钢、甲醇钟或乙醇钢。所用的非 质子溶剂可W是DMSO或DMF，所用的冠酸为15-冠-5或18-冠-6。反应溫度为回流溫度， 优选为80-120 °C。
[0018] 步骤D中，对甲基苯横酷氯（TsCl)与喀晚环上的径基反应生成对甲苯横酸醋，在 经氨化还原脱去醋基得到产物。所用的氨化还原剂为负氨还原剂或氨气，优选为乙棚烧、棚 氨化钢或Pd-C催化下的氨气中的一种，更优选为棚氨化钢或Pd-C催化下的氨气。反应体 系为非质子极性溶剂，如四氨巧喃、二氯甲烧、优选为二氯甲烧；优选的，体系内还加入弱碱 缚酸剂，如=乙胺、=乙醇胺、咪挫、化晚，优选为=乙胺。因喀晚环上N原子邻位的亲核取 代反应被活化，只需保持〇-25°C的反应溫度即可。
[0019] 本发明的有益效果在于： 1、 反应条件溫和，几乎无副产物，原子利用率高，产品易于处理和纯化； 2、 所用原料均为医药工业常见的原料或中间体，来源简单易得，成本可控，利于工业化 生产； 3、 使用冠酸显著提高了反应产率。
【具体实施方式】
[0020] W下通过数个具体实施例来进一步说明本发明。需要注意的是，所举出的实施例 仅为帮助理解，并非对本发明的进一步限定。另外，实施例不可能穷举每一个反应条件的参 数范围，因为本领域技术人员有能力在理解本发明之后，根据普通技术知识推断出合适的