一种4-醛基咪唑的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种4-醛基咪唑的制备方法。
【背景技术】
[0002]咪唑类化合物具有抗菌、抗癌等生物活性.取代的咪唑类化合物更是因其具有广泛的生物活性而受到人们的重视。其中磺酰基咪唑作为一种咪唑的衍生物，现在已经被实验证明其中某些化合物是具有一定生理活性的，如1-对苯甲磺酰基咪唑在体外具有十分显著的免疫调节活性。咪唑类化合物一直是有机化学及药物化学研究者关注的热点之一。含咪唑结构的药物中，最著名的是康唑类抗真菌药物，如咪康唑，酮康唑，氟康唑等，他们通过选择性抑制真菌细胞色素P45-0，从而阻断麦角固醇生物合成途径，达到抗真菌的作用。在天然产物中，也发现有一些生物碱含有含咪唑环结构，并表现出抗菌，细胞毒等多方面显著的生理活性。近来，围绕咪唑类化合物是药物设计研究，发现该类化合物还表现出抑制ISPe激酶、加速微管蛋白解聚，抑制环氧合酶等多种有趣的生物活性。同时，咪唑类化合物也是合成配体及聚合物的重要前体物质，可与多种金属离子配位，形成多种结构复杂、功能各异的金属-有机聚合。正因为咪唑类化合物显著的生理活性及重要的合成用途，对该类化合物的合成方法有较多的研究，最近，新的多取代的咪唑化合物的合成也有报道。
[0003]取代基咪唑-4-醛是一类重要的有机及无机合成中间体，可用于活性化合物的合成，有机-金属框架化合物的合成，及重要的配体的合成。由于咪唑的碱性，路易斯酸催化反应并不能发生，因此咪唑环上的取代基必需在咪唑成环前优先引入。就我们所知，目前2_取代基咪唑-4-醛的合成主要有两种方法:a)亚胺酸酯。与二羟基丙酮环合成羟甲基吡啶，再氧化成醛。b)环合成2-氨基咪唑，然后再通过多步反应合成2-取代基咪唑-4-醛。但已有的方法存在金属氧化，步骤较长等缺点。
【发明内容】
[0004]本发明就是针对上述问题，提供一种操作简单，环境友好，适合于C-2位不同芳基取代的咪唑4-醛类化合物库的快速制备的4-醛基咪唑的制备方法。
[0005]为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
[0006]醛基咪唑的制备方法，包括下步骤。
[0007](1)将甲烷磺酰基及二本基咪唑加入反应容器内，并加入0.08g、l.28mmol硫酸钠及0.30g、l.35mmol 二甲基咪唑和四氢呋喃搅拌，静置40分钟；
(2)加入至80°C搅拌1.8小时，加入0.258g、l.38mmol乙烷磺酸，在80摄氏度下反应20小时，加水5升，并搅拌；
(3)加入饱和食盐水5ml,分液后萃取；
(4)接下来直接在反应液中加入NaOH，当加入4倍当量碱时，后加入盐酸调PH至1，减压回收溶剂，硅胶柱层析分离；
(5 )将所得物放置在干燥环境下，静置10小时后，用硅胶柱色谱得白色固体，既得4-醛基咪唑。
[0008]作为一种优选方案，分液后水相以乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，用污水硫酸铜干燥，将溶液浓缩，通过硅胶柱色谱得白色固体。
[0009]作为另一种优选方案，步骤(5)当温度降低后，整个生成物液呈固体状，加入异氰酸钾静置12小时。
[0010]本发明有益效果:本发明公开了一种操作简单，环境友好的一种4-醛基咪唑的制备方法。换氢化催化剂为Raney-Ni，成功的避免了去卤素副反应的发生，以92%的收率得到关键中间体2。碱性条件下，化合物2中末端氨基可进攻酰胺的羰基，形成schiff碱，再脱水形成咪唑环。滤去催化剂，反应液直接加入2当量的NaOH，加热至45度反应6小60时候，LC-MS显示中间体2已经转化完全，以88%的收率分离得到目标化合物。
[0011]为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合【具体实施方式】，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的【具体实施方式】仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
【具体实施方式】
[0012]醛基咪唑的制备方法，包括下步骤。
[0013](1)将甲烷磺酰基及二本基咪唑加入反应容器内，并加入0.08g、l.28mmol硫酸钠及0.30g、l.35mmol 二甲基咪唑和四氢呋喃搅拌，静置40分钟；
(2)加入至80°C搅拌1.8小时，加入0.258g、l.38mmol乙烷磺酸，在80摄氏度下反应20小时，加水5升，并搅拌；
(3)加入饱和食盐水5ml,分液后萃取；
(4)接下来直接在反应液中加入NaOH，当加入4倍当量碱时，后加入盐酸调PH至1，减压回收溶剂，硅胶柱层析分离；
(5 )将所得物放置在干燥环境下，静置10小时后，用硅胶柱色谱得白色固体，既得4-醛基咪唑。
[0014]作为一种优选方案，分液后水相以乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，用污水硫酸铜干燥，将溶液浓缩，通过硅胶柱色谱得白色固体。
[0015]作为另一种优选方案，步骤(5)当温度降低后，整个生成物液呈固体状，加入异氰酸钾静置12小时。
[0016]以甲烷磺酰基为原料，研究合成的最佳反应条件。以乙醇为溶剂，在Pd-C催化氢化的异恶唑开环反应中，液质联用(LC-MS )显示中间体的收率很低，延长氢化反应时间，收率降低更多。当把反应溶剂换成水后，中间体2的收率略有增加(entry 4)。仔细分析氢化反应的LC-MS结果，可以发现，在Pd-C催化下，不仅发生了异恶唑的开环反应，同时伴随着氢<化去氯反应，生产了副产物N-(l-amino-3-oxoprop-l-en_2-yl)benzamide。换氢^七催化剂为Raney-Ni，成功的避免了去卤素副反应的发生，以92%的收率得到关键中间体2。碱性条件下，化合物2中末端氨基可进攻酰胺的羰基，形成schiff碱，再脱水形成咪唑环。滤去催化剂，反应液直接加入2当量的NaOH，加热至45度反应6小时候，LC-MS显示中间体2已经转化完全，以88%的收率分离得到目标化合物。高收率成功制备目标化合物后。
[0017]在成功发现最佳反应条件基础上，我们选择不同N-取代基的4-酰胺异恶唑，在该优化的条件下，对该反应的适用性进行了研究。当取代基为芳香基团时，均以较高的收率得到了目标化合物，而取代基烷基时，收率则显著降低，这是因为芳香基团能形成大的共轭体系，使得中间体及产物更趋向稳定。而芳香基团上取代基的电子效应对收率也有明显的影响:吸电子取代基(entryS-ΙΟ)较斥电子取代基收率有明显降低。我们对此进行了研究，第一步氢化反应时，LC-MS显示二者的收率无明显的区别，但第二步碱性条件下再环合成咪唑时，C-4位芳环上具有电子基团的产物收率降低。吸电子效应使得酰胺羰基碳上的正电性增加，有助于Schiff碱的形成，说明第二步环合反应的限速步骤是2，3- 二氢咪唑Schiff碱的脱水反应。
[0018]以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明所提交的权利要求书确定的保护范围。
【主权项】
1.一种4-醛基咪唑的制备方法，其特征在于，包括下步骤:(1)将甲烷磺酰基及二本基咪唑加入反应容器内，并加入0.08g、l.28mmol硫酸钠及0.30g、l.35mmol 二甲基咪唑和四氢呋喃搅拌，静置40分钟； (2)加入至80°C搅拌1.8小时，加入0.258g、l.38mmol乙烷磺酸，在80摄氏度下反应20小时，加水5升，并搅拌； (3)加入饱和食盐水5ml,分液后萃取； (4)接下来直接在反应液中加入NaOH，当加入4倍当量碱时，后加入盐酸调PH至1，减压回收溶剂，硅胶柱层析分离； (5)将所得物放置在干燥环境下，静置10小时后，用硅胶柱色谱得白色固体，既得4-醛基咪唑。2.根据权利要求1所述一种4-醛基咪唑的制备方法，其特征在于:分液后水相以乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，用污水硫酸铜干燥，将溶液浓缩，通过硅胶柱色谱得白色固体。3.根据权利要求1所述一种4-醛基咪唑的制备方法，其特征在于:步骤(5)当温度降低后，整个生成物液呈固体状，加入异氰酸钾静置12小时。
【专利摘要】<b>一种4-醛基咪唑的制备方法</b><b>属于</b><b>医药技术领域，尤其涉及一种4醛基咪唑的制备方法。本发明提供一种操作简单环境友好，适合于C-2位不同芳基取代的咪唑4-醛类化合物库的快速制备的4-醛基咪唑的制备方法。4-醛基咪唑的制备方法，包括下步骤。（1）将甲烷磺酰基及二本基咪唑加入反应容器内，并加入0.08g、1.28mmol硫酸钠和四氢呋喃搅拌；（2）加入至80℃搅拌1.8小时，加入0.258g，在80摄氏度下反应20小时；（3）加入饱和食盐水5ml，分液后萃取；（4）接下来直接在反应液中加入NaOH，硅胶柱层析分离；（5）将所得物放置在干燥环境下，静置10小时后，用硅胶柱色谱得白色固体，既得4-醛基咪唑。</b>
【IPC分类】C07D233/64
【公开号】CN105294566
【申请号】CN201410362151
【发明人】牛誉博
【申请人】牛誉博
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2014年7月28日