专利名称：：(3s-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法
技术领域：
：本发明涉及(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，属于化学合成医药领域。
背景技术：
：氨曲南是一种单环的e内酰胺抗生素，化学名[2S-[2a，(Z)]]-2-[[[l-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-l-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，其结构如式I所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>I氨曲南于i984年在意大利上市，是应用于市场的第一个单环的e内酰胺抗生素。氨曲南抗菌谱广，对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属的肺炎杆菌和奥克西托菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及流感杆菌、淋球菌、脑膜炎双球菌等，其对铜绿假单胞菌也具有良好的抗菌作用。目前氨曲南的合成均是以氨曲南主环(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-氮杂环丁烷磺酸作为中间体与氨基噻唑的衍生物进行縮合，所以该中间体的合成对成功制备氨曲南有着非常重要的影响。专利EP86556公开了两种制备氨曲南主环(I)的方法方法一将氮杂环丁烷酮(II)叠氮取代衍生而得，但原料不易得，反应条件苛刻，不适合大规模生产。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>方法二将手性苏氨酸保护、氨代衍生而得，虽然原料简单易得，但是反应路线及周期均比较长。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>综上所述，目前市场上还未出现反应步骤少、成本低并适合大规模生产的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法。
发明内容本发明所要解决的技术问题是提供一种反应步骤简单、成本低的(33-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法。本发明解决上述技术问题所采用的制备方法包括以下步骤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>a、N-RrL-苏氨酸溶于无水极性溶剂后，通入氨气反应得到(2S，3R)-2-(Rr氨基)-3-羟基丁酰胺，其中I^为氨基保护基；b、步骤a产物溶于甲醇后加入含磺酸基的强酸性离子交换树脂，通入S03气体反应得到(3S-反式)-3-(R1-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷；(2S，3R)-2-(R1-氨基)-3-羟基丁酰胺与强酸性离子交换树脂重量比为1:1.83.5;c、步骤b产物脱去氨基保护基后即得。其中，步骤a中氨基保护基I^为叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、三氟乙酰基、三苯甲基、对甲苯磺酰基、甲酰基中的一种；优选为苄氧羰基。步骤a所述无水极性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇。步骤b反应温度为106(TC，优选为3(TC，反应时间为1224h，优选为20h;(2S，3R)-2-(R广氨基)-3-羟基丁酰胺与强酸性离子交换树脂反应重量比优选为1:2。所述含磺酸基的强酸性离子交换树脂优选为Dowex-50(H+)树脂，可由市场购买得到。步骤c反应温度为室温，反应时间为6h。进一步的，N-R广L-苏氨酸可通过L-苏氨酸用公知技术制备得到，步骤c脱去氨基保护基的方法均为公知技术。例如步骤a氨基保护剂为苄氧羰基时，步骤c脱保护方法即为相应的钯碳催化氢解。本发明方法的有益效果是用手性苏氨酸为原料合成氨曲南主环具有成本低，原料易得的优势，但是现有技术的反应步骤多，生产周期长，本发明方法在酸性阳离子树脂作用下，可以将原来需要3步才能完成的路线一锅合成，减少了合成步骤，提高了收率，将生产周期縮短了一半，后处理只需操作简单，适合工业化大生产。具体实施例方式本发明方法所采用的原料N-R广L-苏氨酸可通过L-苏氨酸用公知技术制备得到，其中氨基保护基Rl为叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、三氟乙酰基、三苯甲基、对甲苯磺酰基、甲酰基中的一种。不同氨基保护基相应的脱保护方法也为公知常识。当氨基保护基Rl为苄氧羰基时，制备(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮杂环丁烷的中间产物(2S，3R)-2-(苄氧羰基-氨基)-3-羟基丁酰胺和(33-反式)-3-(苄氧羰基-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷为新化合物。以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>施例一N-苄氧羰基-L-苏氨酸的制备O<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>L-苏氨酸60g(0.5mol)投入反应瓶，加入12XNa0H溶液200ml，冰浴冷却到0。C，滴加苄氧羰基氯78g(0.6mol)，滴加完毕后室温搅拌5个小时，反应完毕后加入30XHC1，调整pH至89，用乙酸乙酯洗涤，将反应液加入降温至0-5。C，加入浓盐酸进行酸化，在pH《l下搅拌结晶，过滤，干燥得目标产物97.8g。MS:m/z:263。元素分析数据C:56.98%;H:5.91%;N:5.55%;0:31.56%。实施例:(2S，3R)-2-(苄氧羰基-氨基)-3-羟基丁酰胺的制备实施例一制得的N-苄氧羰基-L-苏氨酸76g(0.3mol)投入反应瓶，加入200ml甲醇，缓慢通入氨气，搅拌反应8小时，停止反应，乙酸乙酯重结晶得到目标产物71.3g。MS:m/z:262。元素分析数据C:57.42%;H:5.88%;N:11.22%;0:25.48%。实施例三(3S-反式)-3-(苄氧羰基-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>试样l的制备实施例二制得的(2S，3R)-2-(苄氧羰基-氨基)-3-羟基丁酰胺63g(0.25mol)投入反应瓶，加入200ml甲醇，搅拌溶解，加入126gDowex-50(H+)树脂，通入S03，保持温度30。C反应20小时，过滤，浓縮得产品59.6g，收率80.0%。MS:m/z:314。元素分析数据C:45.79%;H:4.55%;N:8.68%;0:30.54%;S:10.44%。实施例四(3S-反式)-3-(苄氧羰基-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备试样2的制备实施例二制得的(2S，3R)-2-(苄氧羰基-氨基)-3-羟基丁酰胺63g(0.25mol)投入反应瓶，加入200ml甲醇，搅拌溶解，加入126gDowex-50(H+)树脂，通入S03，保持温度3(TC反应10小时，过滤，浓縮得产品25.9g，收率34.7%。试样37的制备方法与试样2相同，只是反应时间不同，产品收率如表l所示表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>试样27的质谱和元素分析数据与实施例三相同。实施例五(3S-反式)-3-(苄氧羰基-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备试样8的制备实施例二制得的(2S，3R)-2-(苄氧羰基-氨基)-3-羟基丁酰胺63g(0.25mol)投入反应瓶，加入200ml甲醇，搅拌溶解，加入126gDowex-50(H+)树脂，通入S03，保持温度1(TC搅拌20小时，过滤，浓縮得产品15.lg，收率20.2%。试样915的制备方法与试样8相同，只是反应温度不同，产品收率如表2所示表2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>试样815的质谱和元素分析数据与实施例三相同。实施例六(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮杂环丁烷的制备H2N-QS03H实施例三制得的试样l(50.0g)投入反应瓶，加入200ml甲醇，搅拌溶解，加入6.0g5呢Pd-C，通入H2，搅拌6小时，停止反应，过滤，滤液浓縮，异丙醇重结晶得产品26.3g，收率:92.1%。MS:m/z:179。元素分析数据C:26.72%;H:4.51%;N:15.59%;0:35.51%;S:17.67%。权利要求1.(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于包括以下步骤a、N-R1-L-苏氨酸溶于无水极性溶剂后，通入氨气反应得到(2S，3R)-2-(R1-氨基)-3-羟基丁酰胺；R1为氨基保护基；b、步骤a产物溶于甲醇后加入含磺酸基的强酸性离子交换树脂，通入SO3气体反应得到(3S-反式)-3-(R1-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷；(2S，3R)-2-(R1氨基)-3-羟基丁酰胺与强酸性离子交换树脂重量比为11.8～3.5；c、步骤b产物脱去氨基保护基即得。2.根据权利要求l所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于步骤a中氨基保护基^为叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、三氟乙酰基、三苯甲基、对甲苯磺酰基或甲酰基中的一种。3.根据权利要求2所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于步骤a中氨基保护基^为苄氧羰基。4.根据权利要求l所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于步骤a所述无水极性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。5.根据权利要求4所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于步骤a所述无水极性溶剂为甲醇。6.根据权利要求l所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于步骤b反应温度为106(TC，反应时间为1224h;步骤c反应温度为室温，反应时间为6h。7.根据权利要求l所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于步骤1)(23，3幻-2-(Rl-氨基)-3-羟基丁酰胺与强酸性离子交换树脂反应重量比为l:2。8.根据权利要求18任一项所述的(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于所述含磺酸基的强酸性离子交换树脂为Do腦-50树脂。9.权利要求3所述(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-磺酸基氮杂环丁烷制备方法步骤a的产物(2S，3R)-2-(苄氧羰基-氨基)-3-羟基丁酰胺，结构如式I所示Ic10.权利要求3所述(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷制备方法步骤1)的产物(33-反式)-3-(苄氧羰基-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮杂环丁垸，结构如式II所示户N〇、S03H全文摘要本发明涉及(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷的制备方法，属于化学合成医药领域。本发明提供的制备方法反应步骤简单、成本低，具体为a.N-R<sub>1</sub>-L-苏氨酸溶于无水极性溶剂，通氨气反应得到(2S，3R)-2-(R<sub>1</sub>-氨基)-3-羟基丁酰胺；R<sub>1</sub>为氨基保护基；b.步骤a产物溶于甲醇后加入含磺酸基的强酸性离子交换树脂，通SO<sub>3</sub>气体反应得到(3S-反式)-3-(R<sub>1</sub>-氨基)-2-甲基-4-氧代-1-磺酸基氮杂环丁烷；(2S，3R)-2-(R<sub>1</sub>-氨基)-3-羟基丁酰胺与强酸性离子交换树脂重量比为1∶1.8～3.5；c.步骤b产物脱去氨基保护基即得。文档编号C07D205/00GK101362713SQ20081030453公开日2009年2月11日申请日期2008年9月17日优先权日2008年9月17日发明者彭建坤,玲王,赵新祥,宇邱申请人:重庆莱美药业股份有限公司;山东鲁抗立科药物化学有限公司