一种制备r-6-羟基-1-氨基茚满的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种利用L-扁桃酸拆分(R, S) -6-轻基-1-氨基弗满制备R-6-轻基-1-氨基弗满的方法。
【背景技术】
[0002]R-6-羟基-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的(R，S)-6_羟基-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯R-6-羟基-1-氨基茚满则鲜有报道。化学拆分法是一种比较适合工业化生产的一种拆分方法，如何获得一种高效、价廉的化学拆分法是本发明所要解决的问题。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯R-6-羟基-1-氨基弗满的方法。本发明利用L-扁桃酸拆分(R, S) -6-轻基-1-氨基弗满得R-6-轻基-1-氨基茚满的方法具体操作如下:将L-扁桃酸溶解到醇溶剂中，在一定温度下滴加(R，S)-6-羟基-1-氨基茚满的醇溶液，回流反应一定时间，经冷却结晶、过滤等操作得R-6-羟基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐非对映体盐，盐重结晶一次后溶解于一定量水中，加碱调节PH值至
11-13，加萃取剂，分液、干燥、浓缩得R-6-羟基-1-氨基茚满，其ee值为99以上；将反应母液蒸除醇后，与其它含有L-扁桃酸盐的溶液合并，混合后溶液经酸化、有机溶剂萃取、干燥、浓缩等操作可回收L-扁桃酸。
[0004]根据所述，本发明所用的原料为消旋6-羟基-1-氨基茚满，拆分剂为L-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1: 1.0-2.0 ;根据所述拆分R-6-羟基-1-氨基茚满所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30 ;根据所述萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
[0005]本发明所述的工艺具备如下优点:(I)手性拆分剂拆分效率高，化学性质稳定，易分离回收使用。(2)工艺条件温和，适宜于工业化生产。(3)所得产品R-6-羟基-1-氨基茚满纯度大于99%，ee值大于99%。(4)使用的有机溶液均可回收利用，无特殊、有毒试剂使用。本发明为光学纯R-6-羟基-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
[0006]具体实施方法:
实施例1
(I)(R, S)-6-羟基-1-氨基茚满拆分
在100ml圆底烧瓶内，加入22.8G (0.15mo I) L-扁桃酸、400ml甲醇，磁力搅拌，55°C下滴加14.9G (0.lmol) (R，S)-6-羟基-1-氨基茚满，回流反应1.5h。自然冷却，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤得白色且产品13.lg。用120ml甲醇重结晶，得11.9g精制R-6-羟基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，收率为42.0%。
[0007](2)制备R-6-轻基_1-氛基弗满将上步所得R-6-羟基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐11.9g溶解于200ml水中，滴加40%氢氧化钠溶液调节PH值至12，用二氯甲烧(100ml, 50ml, 50ml)萃取3次，二氯甲烧层合并，用水(50ml )，饱和盐水(50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得R_6_轻基-1-氨基茚满6.0g,收率为40.2%，ee值为99.3%。
[0008](3)拆分剂L-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3，用二氯甲烷(150ml，100ml，50ml)萃取3次，二氯甲烧合并，用水(50ml)，饱和盐水(50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得L-扁桃酸20.5，收率为90.3%ο
[0009]实施例2
Cl) (R, S)-6-羟基-1-氨基茚满拆分
在100ml圆底烧瓶内，加入18.2G(0.12mol)L_扁桃酸、300ml乙醇，磁力搅拌，50°C下滴加14.9G(0.111101)(1?，5)-6-羟基-1-氨基茚满，回流反应211。自然冷却，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤得白色且产品14.5g。用140ml甲醇重结晶，得13.2g精制R-6-羟基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，收率为46.7%。
[0010](2)制备R-6-轻基-1-氛基弗满
将上步所得R-6-羟基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐13.2g溶解于200ml水中，滴加氨水溶液调节PH值至13，用乙酸乙酯(100ml, 50ml, 50ml)萃取3次，乙酸乙酯层合并，用水(50ml)，饱和盐水(50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得R-6-羟基-1-氨基茚满 6.5g，收率为 43.6%，ee 值为 99.4%。
[0011](3)拆分剂L-扁桃酸回收
拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3，用乙酸乙酯(150ml，100ml, 50ml)萃取3次，乙酸乙酯合并，用水(50ml)，饱和盐水(50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得L-扁桃酸17.1，收率为94.0%。
【主权项】
1.本发明利用L-扁桃酸拆分(R,S) -6-轻基-1-氨基弗满得R-6-轻基-1-氨基弗满的方法，具体操作如下:将L-扁桃酸溶解到醇溶剂中，在一定温度下滴加(R，S)-6-羟基-1-氨基茚满的醇溶液，回流反应一定时间，经冷却结晶、抽滤等操作得R-6-羟基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，盐重结晶一次后溶解于一定量水中，加碱调节PH值至11-13，加萃取剂，分液、干燥、浓缩得R-6-羟基-1-氨基茚满，其ee值为99%以上；将反应及重结晶母液蒸除醇后，与其它含有L-扁桃酸盐的溶液合并，混合后溶液经酸化、有机溶剂萃取、干燥、浓缩等操作可回收L-扁桃酸。2.根据权利要求1所述拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满的方法，其特征在于:拆分原料为(R，S)-6-羟基-1-氨基茚满，拆分剂为L-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0-2.0o3.根据权利要求1所述拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满的方法，其特征在于:拆分及重结晶反应所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30。4.根据权利要求1所述拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满的方法，其特征在于:萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。5.根据权利要求1所述拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满的方法，其特征在于:碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
【专利摘要】本发明公开了一种利用手性拆分剂L-扁桃酸拆分(R,S)-6-羟基-1-氨基茚满制备R-6-羟基-1-氨基茚满的方法。具体是将拆分剂L-扁桃酸与(R,S)-6-羟基-1-氨基茚满在醇溶剂中反应得R-6-羟基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，盐重结晶后碱化得R-6-羟基-1-氨基茚满。将含有L-扁桃酸的溶液合并在一起，酸化后可回收拆分剂L-扁桃酸。本发明具备手性拆分剂拆分效率高，化学性质稳定，易分离回收使用；工艺条件温和，适宜于工业化生产；所得产品光学纯度高等优点。
【IPC分类】C07C213/10, C07B57/00, C07C215/64
【公开号】CN105061228
【申请号】CN201510529817
【发明人】吴玲
【申请人】吴玲
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月26日