制备r-5-氯-1-氨基茚满的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种光学纯手性化合物的制备方法，尤其涉及一种以5-氯-1-茚酮为 起始原料制备R _5_氯-1-氨基讳满的方法。
【背景技术】
[0002] R-5-氯-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的5-氯-1-氨 基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯R-5-氯-1-氨基茚满则鲜有报道。如何获得 一种高效、方便制备R-5-氯-1-氨基茚满的方法是本发明所要解决的问题。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯R-5-氯-1-氨基 茚满的方法。本发明是一种以5-氯-1-茚酮为起始原料，在醇溶剂中与羟胺及碱反应生成 酮肟，酮肟经加氢催化剂催化加氢得5-氯-1-氨基茚满；上步所得5-氯-1-氨基茚满与一 定量的手性拆分试剂L-扁桃酸在合适的醇溶液中反应，降温、结晶、抽滤得R-5-氯-1-氨 基茚满的L-扁桃酸盐，盐重结晶纯化后，溶解于水中，经碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得 R_5_氯-1-氨基讳满，且所得R-5-氯-1-氨基讳满的ee值大于99% ;所用含L-扁桃酸成 分的残液合并一起后，经酸化、萃取、干燥、浓缩等操作可回收L-扁桃酸。
[0004] 根据所述制备5-氯-1-茚酮肟所用羟胺为盐酸羟胺，所用碱为醋酸钠，反应所用 溶剂为甲醇或乙醇；酮肟加氢还原制备5-氯-1-氨基茚满所用的加氢催化剂为雷尼镍，其 投入质量为5-氯-1-茚酮质量的5%-20% ;拆分R-5-氯-1-氨基茚满所用拆分剂为L-扁 桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1. 0~2.0 ;拆分及重结晶反应所用的溶剂为甲醇或 乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30 ;盐碱化处理所用碱为氢氧化钠溶液或氨水溶液； 回收拆分剂时，酸化处理所用酸为盐酸或硫酸溶液。
[0005] 本发明所述的工艺具备如下优点：（1)加氢催化剂廉价易得，加氢工艺绿色环保。 (2)手性拆分剂拆分效率高，化学性质稳定，易分离回收使用。（2)工艺条件温和，适宜于工 业化生产。（3)所得产品R-5-氯-1-氨基茚满纯度大于99%，ee值大于99%。（4)使用的 有机溶液均可回收利用，无特殊、有毒试剂使用。本发明为光学纯R-5-氯-1-氨基茚满的 拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
[0006] 具体实施方法： 实施例1 (1)5-氯-1-茚酮肟的制备 在 1000 ml 圆底烧瓶内，加入 600ml 甲醇，166. 6g( 1.0 mol )5_ 氯-1-讳酮，70g( 1.0 mol) 盐酸羟胺，98.4g (1.2mol)醋酸钠，回流反应2h，点板检测5-氯-1-茚酮消失。冷却后，搅 拌下，往体系中加入4000ml水，析出大量白色固体，过滤、干燥得5-氯-1-茚酮肟168. 7g， 收率为93. 2%。
[0007] (2) 5_氣-1-氛基讳满制备 2000ml高压爸中，加入1200ml甲醇，168. 7g5-氯-1-讳酮月亏，17g雷尼镍，300ml氨水， 高压爸密封、置换空气后，通入氢气至压力I. 5MPa，于65°C下反应5h，5-氯-1-讳酮H亏转化 为5-氯-1-氨基讳满，过滤、浓缩得5-氯-1-氨基讳满。
[0008] (3) 5-氯-1-氨基茚满拆分 在1000 ml圆底烧瓶内，加入22.8G (0? 15mol)L-扁桃酸、400ml甲醇，磁力搅拌，55°C 下滴加16. 7G (0.1mol) 5-氯-1-氨基茚满，回流反应1.5h。自然冷却，冷至室温，析出白 色沉淀，抽滤得白色且广品13. 8g。用120ml甲醇重结晶，得12. 3g精制R-5-氣-1-氛基讳 满的L-扁桃酸盐，收率为40. 9%。
[0009] (2)制备R_5_氣-1-氛基讳满 将上步所得R-5-氯-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐12.3g溶解于200ml水中，滴加40%氢 氧化钠溶液调节PH值至12,用二氯甲烷（100ml，50ml，50ml)萃取3次，二氯甲烷层合并， 用水（50ml)，饱和盐水（50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得R-5-氯-1-氨基 茚满6.4g，收率为38. 3%，ee值为99. 2%〇
[0010] (3)拆分剂L-扁桃酸回收 拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集 中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3,用二氯甲烷（150ml，100ml，50ml)萃取3次，二氯甲 烧合并，用水（50ml)，饱和盐水（50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得L-扁桃 酸20. 8,收率为91. 2%。
[0011] 实施例2 (1)5-氯-1-茚酮肟的制备 在1000 ml圆底烧瓶内，加入500ml甲醇，166.6g(1.0 mol) 5-氯-1-讳酮，83. 8g(I. 2mol)盐酸羟胺，123g(I. 5mol)醋酸钠，回流反应3h，点板检测5-氯-1-茚酮消失。冷 却后，搅拌下，往体系中加入5000ml水，析出大量白色固体，过滤、干燥得5-氯-1-茚酮肟 170. lg，收率为 94.0%。
[0012] (4) 5_氣-1-氛基讳满制备 2000ml高压爸中，加入1000 ml甲醇，170.1 g5_氯-1-讳酮〇亏，25g雷尼镍，150ml氨水， 高压爸密封、置换空气后，通入氢气至压力2. OMPa，于70°C下反应3h，5-氯-1-讳酮H亏转化 为5-氯-1-氨基讳满，过滤、浓缩得5-氯-1-氨基讳满。
[0013] 5_氣-1-氛基讳满拆分 在1000 ml圆底烧瓶内，加入18. 2G (0? 12mol) L-扁桃酸、300ml乙醇，磁力搅拌，50 °C 下滴加16.7G (0. lmol)5-氯-1-氨基茚满，回流反应2h。自然冷却，冷至室温，析出白色 沉淀，抽滤得白色且广品14. 5g。用140ml甲醇重结晶，得13. Ig精制R-5-氣-1-氛基讳满 的L-扁桃酸盐，收率为43. 5%。
[0014] (2)制备R_5_氣-1-氛基讳满 将上步所得R-5-氯-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐13. Ig溶解于200ml水中，滴加氨水 溶液调节PH值至13,用乙酸乙酯（100ml，50ml，50ml)萃取3次，乙酸乙酯层合并，用水 (50ml)，饱和盐水（50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得R-5-氯-1-氨基茚满 6. 7g，收率为 40. 1%，ee 值为 99. 1%〇
[0015] (3)拆分剂L-扁桃酸回收 拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集 中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3,用乙酸乙酯（150ml，100ml，50ml)萃取3次，乙酸乙 酯合并，用水（50ml)，饱和盐水（50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得L-扁桃 酸16. 8,收率为92. 3%。
【主权项】
1.本发明公开了一种R_5_氯-1-氨基讳满的制备方法方法，本发明是以5-氯-1-讳 酮为起始原料，在醇溶剂中与羟胺及碱反应生成酮肟，酮肟经加氢催化剂催化加氢得 氯氨基讳满；上步所得5-氯-1-氨基讳满与一定量的手性拆分试剂L-扁桃酸在 合适的醇溶液中反应，降温、结晶、抽滤得R-5-氯-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，盐重结 晶纯化后，溶解于水中，经碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得R-5-氯-1-氨基茚满，且所得 R-5-氯-1-氨基茚满的ee值大于99%;所用含L-扁桃酸成分的残液合并一起后，经酸化、 萃取、干燥、浓缩等操作可回收L-扁桃酸，其反应方程式如下：2. 根据权利要求1所述一种制备R-5-氯-1-氨基茚满的方法，其特征在于：制备 5-氯-1-茚酮肟所用羟胺为盐酸羟胺，所用碱为醋酸钠，反应所用溶剂为甲醇或乙醇。3. 根据权利要求1所述一种制备R-5-氯-1-氨基茚满的方法，其特征在于：酮肟加氢 还原制备5-氯-1-氨基茚满所用的加氢催化剂为雷尼镍，其投入质量为5-氯-1-茚酮质 量的 5%-20%。4. 根据权利要求1所述一种制备R-5-氯-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分 R-5-氯-1-氨基茚满所用拆分剂为L-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1. 0~2. 0。5. 根据权利要求1所述一种制备R-5-氯-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分及重 结晶反应所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30。6. 根据权利要求1所述一种制备R-5-氯-1-氨基茚满的方法，其特征在于：盐碱化处 理所用碱为氢氧化钠溶液或氨水溶液。7. 根据权利要求1所述一种制备R-5-氯-1-氨基茚满的方法，其特征在于：回收拆分 剂时，酸化处理所用酸为盐酸或硫酸溶液。
【专利摘要】本发明公开了一种R-5-氯-1-氨基茚满的制备方法。本发明以5-氯-1-茚酮为起始原料，经成肟、加氢反应得5-氯-1-氨基茚满；手性拆分试剂拆分5-氯-1-氨基茚满得R-5-氯-1-氨基茚满的对映体盐，盐重结晶后用碱液碱化处理得R-5-氯-1-氨基茚满，且所得R-5-氯-1-氨基茚满的ee值大于99%；所有含拆分剂成分的残液合并后，酸化处理可回收拆分剂。本发明提供的技术方法操作简单，拆分效率高，拆分剂和拆分溶剂易于回收套用，经济环保，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C211/42, C07C209/00, C07B57/00
【公开号】CN105085279
【申请号】CN201510529757
【发明人】吴玲
【申请人】吴玲
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月26日